难治性全身型重症肌无力（generalized MG，gMG）是一类对常规免疫治疗药物（激素和非激素类免疫抑制剂）反应有限、不能耐受药物的不良反应或病情易反复、难以达到症状缓解或微小状态的治疗目标的疾病[1]。
为了给难治性gMG的诊疗方案及新型靶向药物的规范使用提供参考依据，发布了《中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）》。本文将简单介绍gMG的治疗方法，包括升级免疫治疗、快速起效治疗、胸腺切除治疗。
注：重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病，致病性乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体和肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific kinase，MuSK）抗体是其主要的责任抗体，该疾病可累及全身的骨骼肌，其临床特点主要为波动性无力和病理性疲劳[2]。
升级免疫治疗方案不容忽视
在选择免疫治疗药物的时候，需要综合考虑药物的疗效、起效时间、维持疗效的时间、可能引发的不良反应、价格因素以及药物的可及性等多个维度来做出决策。
补体C5抑制剂
依库珠单抗是一种人源化的免疫球蛋白IgG2/4κ单克隆抗体，属于补体C5抑制剂。
其通过靶向抑制C5向C5a和C5b转化，有效阻断补体的激活和膜攻击复合物的形成，从而减轻对NMJ的损害并减少AChR的丢失，以实现其治疗目的。
抗CD20单克隆抗体
利妥昔单抗属于抗CD20单克隆抗体，是免疫球蛋白IgG1κ类的鼠-人嵌合型单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20抗原。
其可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性反应、补体依赖的细胞毒性反应及直接诱导细胞凋亡等多种方式，消耗体内的CD20阳性B细胞。
他克莫司
他克莫司是一种神经钙调蛋白抑制剂，其作用机制是通过抑制神经钙调蛋白磷酸酶的信号通路，来减少活化T细胞的增殖，从而达到免疫抑制的效果。
该药还能抑制多种与Th细胞相互作用的细胞因子，进而减少B细胞所产生的抗体。
此外，他克莫司还能促进肌质网兰尼碱受体释放Ca2+，显著缩短兴奋收缩偶联的时间，具有正性肌力的作用。
造血干细胞移植
自体或异体的造血干细胞移植可以重新建立免疫系统，患者能在耐受治疗的同时获得较长时间的完全缓解。
快速起效治疗方法多种多样
人免疫球蛋白
人体免疫球蛋白其作用机制可能与阻断新生儿Fc受体（FcRn）、中和循环抗体、增加免疫复合物的清除、抑制补体、免疫网络调节等密切相关。
血浆置换
血浆置换和淋巴细胞血浆置换的主要作用机制是清除血液循环中的致病性抗体和炎性介质，同时还能增加调节性T细胞和抑制性T细胞的数量、纠正Th1和Th2细胞比例失衡状况、增加B细胞及浆细胞对免疫抑制药物的敏感性等[1]。
免疫吸附
通过免疫吸附柱的配体物质（如葡萄球菌素A和色氨酸）可选择性地从血浆中清除免疫球蛋白，不需要输注新鲜的冰冻血浆。
FcRn拮抗剂
艾加莫德是经基因编辑改造的人源IgG1Fc片段，可通过靶向结合FcRn，阻断IgG与之结合，从而加速细胞内溶酶体对IgG的降解，实现IgG的“内源性”清除，降低致病性抗体水平，从而改善患者的症状。
大剂量激素冲击
大剂量静脉注射甲泼尼龙（intravenous high-dose methylprednisolone，IVMP）可通过多种机制失眠免疫抑制作用，包括抑制炎性细胞因子产生、抑制B细胞向浆细胞转化、减少抗体生成、促进炎性细胞凋亡等。
胸腺切除治疗只适用于部分患者
对于胸腺瘤复发且患有难治性gMG的患者，应评估其是否适合再次进行手术治疗，若手术不可行，则需根据具体情况考虑采用放射治疗或化学治疗作为替代方案。
而对于那些非胸腺瘤导致的、AChR抗体阳性、病程不超过5年，且年龄在65岁以下的难治性gMG患者，进行胸腺切除手术可能会带来积极的治疗效果。
在制定难治性全身型重症肌无力的治疗方案时，必须充分考虑患者的疾病严重程度、血清学特点、患者意愿、治疗可能带来的风险与益处、药物的可及性以及经济负担等多种因素。
在遵循个性化治疗原则的基础上，力求实现既安全有效，又能尽可能减轻患者经济压力的治疗方案。
参考文献：
[1] 中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会, 中国罕见病联盟重症肌无力协作组, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组. 中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024版）[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(8): 840-847. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240222-00106
[2] 中国免疫学会神经免疫分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(1): 1-12. DOI: 10.3969/j.issn.1006‑2963.2021.01.001.
编辑 | 麦麦
排版 | 麦麦
审核 | 梓霖