JCTH|范建高教授团队:非酒精性脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病的新药治疗流程

引用本文

Hu Y, Sun C, Chen Y, Liu YD, Fan JG. Pipeline of New Drug Treatment for Non-alcoholic Fatty Liver Disease/Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(9):802-814. doi: 10.14218/JCTH.2024.00123.




 研究背景及意义


代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的发病率持续上升,缺乏授权药物的情况令人堪忧。MASLD治疗靶向四个主要途径上。第一种途径涉及抗糖尿病药物,包括肠促胰岛素、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。

第二种方法针对肝脏脂肪积累及其导致的代谢压力。这一组别的药物包括过氧化物酶体增殖激活受体激动剂(例如吡格列酮、埃拉菲布拉诺、沙罗格列扎)、胆汁酸-法尼醇X受体轴调节剂(奥贝胆酸)、新生脂肪生成抑制剂(aramchol、NDI-010976)和成纤维细胞生长因子21/19类似物。

第三种方法侧重于针对氧化应激、炎症和纤维化。这一组别的药物包括抗氧化剂(维生素E)、肿瘤坏死因子α通路调节剂(恩利卡生、己酮可可碱、ZSP1601)和免疫调节剂(cenicriviroc、belapectin)。最后一组针对肠道(IMM-124e、索利霉素)。

针对不同发病机制途径的组合疗法可能为MASLD治疗提供一种高效且副作用更少的替代方案。本综述旨在提供这些药物的最新信息。




 主题概括


2023年在美国肝病研究协会(以下简称AASLD)和欧洲肝病研究协会(以下简称EASL)的支持下,与拉丁美洲肝病研究协会合作,并有全球学术专业人士的参与,投票决定了代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)最为合适的替代术语。MASLD被定义为伴有一个心血管代谢危险因素且没有其他明显病因导致的肝脏脂肪变性。符合NAFLD标准的患者与被识别为MASLD的患者之间有>99%的重叠。


MASLD现在是全球最普遍的慢性肝病,涵盖了从MASLD到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH),再进展到肝硬化和肝癌的一系列肝脏异常。MASH是进行性肝纤维化的主要风险因素,也可能是心血管疾病和恶性肿瘤的风险因素。此外,中度到重度肝纤维化的患者患肝硬化的风险增加,这证明了对MASH和晚期纤维化患者进行药物治疗的必要性。


在临床试验中,MASLD的治疗通常针对葡萄糖和脂质代谢,以减轻炎症和改善肝脏组织学。针对肠肝轴和肠道微生物组的MASLD治疗正在逐步兴起,同时多种新型的代谢调节药物也正处于临床研发中。MASLD的潜在药物和治疗靶点如图1所示。

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图1. MASLD的潜在候选药物及其作用机制。ACC, Acetyl-CoA Carboxylase; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; MPC, mitochondrial pyruvate carrier; THR, thyroid hormone receptor; ASK-1, apoptosis signaling kinase-1; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; GCGR, glucagon receptor; GIPR, glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor; PDE, phosphodiesterase; SGLT, sodium-glucose cotransporter; FXR, farnesoid X receptor; SCD1, stearoyl-CoA desaturase 1; FGFR4/1, fibroblast growth factor receptor4/1.

我们将检索了2019年1月至2024年4月期间PubMed/MEDLINE数据库中的最新相关文献,并通过手动搜索和引用挖掘来丰富结果,深入讨论正在进行的针对MASLD的治疗方法,这些方法专注于治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗和中间代谢由于许多药物仅在临床前模型中进行了测试,本综述将集中在已进入临床试验的潜在药物上表1总结了当前第2和第3阶段临床试验中的药物。

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表1. MASLD的主要治疗药物及临床试验



 总结及展望


近年来,研究人员在揭示MASLD/MASH的病理机制及开发有效治疗药物方面取得了长足进展。MASLD的异质性意味着不能将其作为单一病状进行研究或管理,且治疗方法不能采取“一刀切”的方式。准确定义MASLD表型的自然历史并选择合适的临床试验对象尤为重要。

此外,比较或汇总有意义的试验结果将有助于发现有效的治疗方法。MASLD的当前药物主要关注其致病因素、病理机制及相关代谢疾病。由于MASLD与2型糖尿病密切相关,许多用于治疗高血糖的药物有助于改善部分MASLD疾病参数,但它们在MASLD治疗中的应用仍需通过3期临床试验进一步验证。靶向MASLD的代谢治疗的整体效益是吸引人的,因为这些药物可能还会减少其他心血管代谢危险因素,而心血管疾病是MASLD患者死亡的主要原因。

然而,针对中间代谢方面的药物治疗可能需要克服高比例的不良反应,才能获批用于MASLD治疗。标准化临床试验设计并验证非侵入性诊断手段将大大加快发现有效治疗方法的步伐。药物组合作为一种MASLD治疗选择的可能性非常大。

本文“Pipeline of New Drug Treatment for Non-alcoholic Fatty Liver Disease/Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。

投稿:2024年4月17日;修回:2024年6月27日;接受:2024年7月9日;上线:2024年7月31日




 作者简介




通讯&第一作者


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范建高
  • 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博导,上海市(优秀)领军人才,教育部新世纪优秀人才。长期致力于肝病防治的研究,承担国家自然科学基金和科技部重点课题9项;

  • 兼任中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员,中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员,中国药师协会罕见病用药工作委员会副主任委员,白求恩公益基金会肝胆专业委员会副主任委员,中国肝炎防治基金会理事,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长;

  • 《实用肝脏病杂志》总编辑,World Journal of GastroenterologyJournal of Clinical and Translational HepatologyClinical and Molecular Hepatology等SCI期刊副主编。发表论文700余篇,其中第1或通讯作者SCI论文160余篇,H指数88,总被引4万余次,2020至2023年爱思维尔中国高被引学者。



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胡靥
  • 上海交通大学医学院附属新华医院消化内镜诊治部主治医师、医学博士、美国Cedars-Sinai Medical Center与加州大学洛杉矶分校(UCLA)博士后;

  • 上海抗癌协会会员。长期致力于胃肠道肿瘤的临床及科学研究工作,热衷于代谢相关疾病与肿瘤发生的研究,擅长胃肠道疾病的内镜下诊治;

  • 承担一项国家自然科学基金青年项目,获得美国 2018 Ann and Sol Schreiber Mentored Investigator Award(全美前20)。以第一(共同)作者发表SCI论文共11篇(包括主流期刊Cancer ResearchEndoscopy等)。



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