膝骨关节炎（KOA）是骨关节炎最常见的一个类型，可导致慢性疼痛、残疾等问题，给个人及社会带来沉重的负担。既往研究表明，超重和肥胖是KOA发生的危险因素，多项指南建议将控制体重作为KOA管理的基本措施。然而，对于KOA患者来说，长期的体重控制仍然是一项巨大的挑战。
司美格鲁肽2.4 mg是全球首个且目前唯一*用于长期体重管理的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂。近期，其在肥胖相关KOA患者中的有效性和安全性数据（STEP 9研究结果）在COA大会上公布。为此，医脉通特邀上海市第六人民医院张长青教授、朱弘一医生聚焦当前KOA治疗面临的挑战，深入解读STEP 9研究数据，畅谈司美格鲁肽2.4 mg在KOA领域的应用前景。本文整理精华内容如下，以飨读者。
随着肥胖人口在人群中所占比例日益增大，KOA发病率呈逐年上升趋势。请您谈谈目前KOA管理面临哪些挑战以及如何应对？
朱弘一医生：
目前，KOA的管理面临三个主要挑战，疾病认知与患者教育不足，针对KOA预防及终末期治疗的药物选择有限、卫生经济学考量缺失。
众所周知，KOA不是简单的关节软骨磨损，更多是关节的老化与退行性变，包括关节软骨、软骨下骨、关节滑膜为核心的一系列关节结构都存在病变。患者和医生，尤其是全科医生和外科医生需要更全面认知KOA，并做好患者教育。
目前，临床上对于KOA的预防及终末期治疗的方法较为明确，但在KOA漫长的疾病进程中，尚缺乏针对KOA病因，即具有疾病修饰（Disease-modifying）作用的药物。此外，KOA疾病负担日益沉重，临床对于KOA的诊疗缺少卫生经济学的考量。许多治疗手段，尤其是部分手术治疗，只有短期疗效，却没有长期获益，对大部分患者而言，完全可以采用更具有卫生经济学的方式进行疾病管理。
体重管理在KOA的治疗策略中扮演怎样的角色？
朱弘一医生：
对于肥胖和KOA的关系，我们需要打破一个重要的思维定式，即肥胖只通过增加机械性的压力促使KOA发生发展，这种观点存在一定局限性。既往研究发现，肥胖同样是手骨关节炎的危险因素，这就不涉及机械性的压力。我们知道，脂肪组织可以分泌许多脂肪相关细胞因子，这也是骨关节炎发病，引起疼痛等症状的重要机制之一。需要强调的是，即使不运动，只要处于肥胖的状态当中，关节就会持续受到影响。
实际上，KOA这样的下肢大关节骨关节炎存在显著的恶性循环。首先需要明确，适度的运动对KOA症状改善和延缓关节结构退化均具有非常重要的作用。然而，很多患者因为疼痛、肿胀等症状，限制了其正常的体力活动，造成体重管理困难，而体重增加无疑会导致病情进一步恶化。在此情况下，临床亟需新“武器”来打破体重和KOA螺旋恶化的循环。
本次COA大会涉及多项KOA的前沿进展，其中STEP 9研究成果备受关注。据悉，该研究已于近期在《新英格兰医学杂志》同步发表。能否先请您简单介绍一下STEP 9研究的研究背景及研究方法？
朱弘一医生：
实际上，STEP 9研究1并不是GLP-1RA类药物首次在KOA领域进行的探索。我们团队主导的上海骨关节炎队列研究在全世界范围内首次证明，GLP-1RA可通过有效减重，减缓KOA合并2型糖尿病（T2DM）患者的软骨丢失速度，降低膝关节手术率，该研究也于2023年发表于BMJ子刊《风湿病年鉴》上2。
司美格鲁肽是GLP-1RA家族的主要代表药物之一，最早作为“一周注射一次”的降糖药而为人熟知，后来随着研究的深入发现，其可以通过激活GLP-1受体，增加饱腹感，抑制食欲，从而发挥减重作用。此前，已有多项研究证实司美格鲁肽2.4 mg在肥胖治疗中的有效性及安全性3,4，然而肥胖相关KOA患者是否可以从司美格鲁肽2.4 mg治疗中获益尚未明确。在此情况下，STEP 9研究应运而生。
STEP 9研究1是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在全球11个国家的61家医学中心开展。将肥胖[体质指数（BMI）≥30 kg/m2]、经临床和影像学诊断为中度KOA且至少伴有中度疼痛的受试者按照2:1的比例随机分组，在接受体力活动和低热量饮食指导的基础上，分别接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg（初始剂量为0.24 mg，而后逐步递增至第16周的2.4 mg）或安慰剂治疗。研究治疗期为68周，随后再额外进行7周的随访。
您认为本次COA大会发布的STEP 9研究结果中，有哪些数据值得关注？
朱弘一医生：
STEP 9研究充分证实了司美格鲁肽2.4 mg可为肥胖相关KOA患者带来减重、改善疼痛和身体功能等多重获益，且安全性良好1。此外，研究期间还发现，司美格鲁肽治疗组使用镇痛药患者的比例较安慰剂减少更多，这对于减轻患者对镇痛药物的依赖及副作用具有积极的影响。
在主要研究终点方面，安慰剂组西安大略和麦克马斯特大学膝骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分下降27.5分，司美格鲁肽治疗组下降41.7分，降幅显著更大，点估计优势接近15分。如此巨大的获益在骨关节炎高质量研究中不说绝无仅有，但可说非常少见。尽管目前我们还不能够确证地说，司美格鲁肽2.4 mg就是疾病修饰药物。因为STEP 9试验中并没有涉及结构的证据，但在我们此前主导的上海骨关节炎队列研究中发现，GLP-1RA具有保护关节软骨的作用。因此，我们可以说司美格鲁肽2.4 mg很有希望成为第一个针对骨关节炎的疾病修饰药物。
我们也非常期待STEP 9试验的后续数据，首先从疼痛曲线上来看，其在研究终点时并未进入明显平台期，这意味着可能还有进一步改善的空间；其次，研究体现出来的获益在患者体重出现反弹后是否可以持续或部分持续，目前尚不明确。
基于本项研究所取得的成果，请您谈谈司美格鲁肽2.4 mg将为我国肥胖相关性KOA患者的治疗带来哪些积极影响？您认为其为肥胖相关KOA患者带来获益的可能机制有哪些？
朱弘一医生：
目前学界普遍认为，体重减轻可能是司美格鲁肽2.4 mg改善KOA症状的主要机制，这一过程通过降低膝关节的机械负荷而实现。此外，既往研究表明，GLP-1RA类药物还可能通过中枢神经系统（激活GLP-1受体，抑制Toll样受体，减少炎性因子产生）或关节局部介导炎症和免疫调节效应5，进而对缓解疼痛和改善关节功能产生积极影响。
总之，司美格鲁肽2.4 mg在KOA治疗中的确切作用机制尚未明确，未来有待进一步探索；其能否为肥胖程度比较轻甚至体重正常的患者带来同样显著的疼痛改善获益，也有待明确，这些探索方向对于我们更好地认识司美格鲁肽2.4 mg的获益机制至关重要。
体重管理作为KOA综合治疗策略中的重要组成部分，对于改善患者的症状和生活质量具有重要意义。然而，对于大部分KOA患者而言，减重之路往往充满挑战，“知易行难”。
近年来，GLP-1RA类药物的问世为全球减重药物研发领域带来重磅突破，打开了KOA合并肥胖患者疾病管理的新格局，STEP 9研究及未来更多高质量研究有望重塑KOA治疗新格局，减重药物在KOA领域未来可期。
KOA作为一项日益严峻的公共卫生挑战，正威胁着我国居民的健康。随着肥胖问题的加剧，KOA的患病率和疾病负担不断攀升，同时也对临床治疗手段提出了更高的要求。司美格鲁肽2.4 mg凭借强劲的减重优势，正在成为肥胖及其相关并发症治疗领域的一颗“璀璨新星”。基于STEP 9研究的积极结果，司美格鲁肽2.4 mg有望成为肥胖相关KOA治疗的强有力“武器”，期待其在KOA治疗中的潜力能够得到进一步的科学验证，早日造福广大患者。
*截至2024年12月
朱弘一
医学博士， 主治医师 上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科，骨科临床研究中心骨干，从事关节退行性疾病、骨与关节感染的基础及临床研究，参与多项 I 类新药临床试验。 主持及参与国家级 1 项、省部级课题 2 项， 市局级课题 1 项，获得省部级人才项目资助。 多项研究先后发表于风湿免疫科、骨科等领域顶尖期刊，包括BMJ子刊ARD，骨科权威期刊JBJS-Am，外科权威期刊IJS及修复重建权威期刊PRS等，累计发表SCI论文20余篇。 目前担任International Journal ofSurgery副主编。
张长青 教授
主任医师，教授，博士生导师 现任市六医院国家骨科医学中心主任，上海交通大学医学院骨科学院院长，上海市创伤骨科临床医学中心主任。任中华医学会显微外科学分会前任主任委员、中国医师协会骨科医师分会副会长、中华医学会骨科分会常委、上海市医学会骨科学分会主任委员、上海市医师协会骨科医师分会前任会长、上海市医学会显微外科分会名誉主任委员、世界重建显微外科联盟常委、亚太重建显微外科联盟前任主席；担任《国际骨科学杂志》主编、《上海医学》副主编、《中国修复重建外科杂志》副主编、BMJ、JBJS（Br）特邀审稿专家等多个杂志编委。
张长青将显微外科理念及技术应用于股骨头坏死治疗，建立了以血供重建为核心的系列保髋修复新术式，有效地解决了骨坏死，骨不连等国际公认的骨科疑难问题；首次证实自体肋软骨在负重关节受区的组织重构现象，系统地阐述了肋软骨-组织重构的生物学机制，创建了自体肋软骨移植关节透明软骨重建新术式，实现了临床大面积软骨修复难题的突破；发明了新型硬组织病理切片技术，解决了当前硬组织切片耗时长，抗原保留难等卡脖子问题。
在学术研究方面，2012-2021“全国骨科领域学者论文影响力”排名第一，发表SCI论文234篇，他引8125次，其中骨科业内顶级杂志BMJ，CNS,JBJS，Annals of the Rheumatic Diseases，Science Advance等发表论著11篇，牵头制定我国骨关节诊疗指南4项；先后承担国家重点研发计划等国家、省部级各类科研项目30余项；获中华医学科技一等奖，上海科技进步一等奖，教育部科技一等奖，授权和申请发明专利21项，专利转化4项，其中获III类,II类医疗器械注册证各1项，应用于全国1165家医院，服务数十万患者，年产值逾亿元。
张长青医德正派，荣获全国先进工作者（2015），国家卫生计生突出贡献中青年专家（2015），第二届“白求恩式好医生（2018），上海市五一劳动奖章（2013，）“上海医学百年发展杰出贡献奖”获得者，上海工匠（2023）。40年来带领团队培养了中国近1/3的骨显微外科专业人才，提升了基层单位骨科诊疗水平，为我国骨科事业发展做出了重要贡献。
参考文献
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