划重点
01浙江大学医学院马欢教授团队在Science期刊上发表了一项关于抗衰老的研究论文，发现促进神经元活性驱动的线粒体DNA转录可以改善老年小鼠认知能力。
02研究发现，神经元和突触活性可以通过活性依赖性线粒体钙离子内流和线粒体钙离子-钙调素依赖性蛋白激酶II及钙2+/cAMP反应元件结合蛋白调节线粒体基因的表达。
03阻断E-TCmito会损害神经元和突触活性驱动的mtDNA的转录表达，降低神经元能量储备，影响突触功能。
04该研究揭示了E-TCmito在调节线粒体基因表达以响应神经元和突触活动的关键作用，为未来研究大脑衰老和神经退行性疾病开辟了新方向。
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撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
随着全球老龄化浪潮加剧，阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病率随之逐年上升。因此，探究衰老与神经系统之间的关联也成为了当下的热门研究领域。值得关注的是，衰老被认为与线粒体功能受损相关。然而，衰老是否会通过影响神经元的线粒体来驱动“大脑衰老”，仍有待充分阐明。
2024年12月20日，浙江大学医学院马欢教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice 的研究论文。
该研究发现，促进神经元活性驱动的线粒体DNA转录，可以改善老年小鼠认知能力。这一发现揭示了与衰老相关的认知能力下降的潜在靶标，为抗衰老研究和治疗指明了新方向。
线粒体（mitochondrial）是细胞的能量工厂，它通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生细胞中的能量货币——三磷酸腺苷（ATP），为神经元和突触功能提供动力。不仅如此，线粒体还是一种半自主细胞器，包含它们自己的基因组——线粒体基因组（mtDNA），与细胞中的许多生命活动密切相关。
大脑衰老是一个以突触功能和线粒体性能下降为特征的多方面过程。随着年龄增长，大脑神经元中的线粒体基因组（mtDNA）转录水平下降，这一现象与突触和神经元功能的下降相一致。然而，在大脑的信息处理过程中，线粒体基因的表达是如何被调节的尚不清楚。
在这项最新研究中，研究团队旨在探讨神经元和突触的兴奋是否以转录依赖的方式调节线粒体基因的表达。通过揭秘这种兴奋依赖性线粒体基因转录偶联（E-TCmito），可以为涉及认知衰老的关键因素之间的复杂相互作用提供见解。
研究团队首先证明，神经元和突触活性可以增强兴奋性神经元的mtDNA表达，这是一个由活性依赖性线粒体钙离子内流（[Ca2+]mito）和涉及线粒体钙离子-钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反应元件结合蛋白（CREBmito）的转录控制机制介导的过程。
由神经元和突触活性驱动的年龄依赖性mtDNA表达
具体来说，神经元激活通过CaMKIImito以一种活性依赖的方式诱导线粒体钙单转运体（MCU）的磷酸化，从而前馈调节[Ca2+]mito。与之相反，这种活性依赖的过程通过磷酸化转录因子CREBmito来控制mtDNA的转录和表达。
因此，E-TCmito重新利用传统上与细胞核兴奋-转录耦联（E-TCnuc）相关的分子来调节线粒体DNA转录，这些分子可以在与突触激活密切相关的树突状区域特异性招募。
衰老过程中活性依赖的线粒体钙内流及其在E-TCmito中的重要作用
进一步研究显示，无论是在体外细胞模型和体内动物模型中，阻断E-TCmito都会损害神经元和突触活性驱动的mtDNA的转录表达，并严重破坏神经元能量储备，降低满足突触需求的电生理能力。
这种E-TCmito调节机制提供了关键的反馈控制，以保持突触的韧性应对挑战，并在记忆过程中发挥至关重要的作用。
E-TCmito在活性变化中调节线粒体和突触韧性
值得一提的是，老年小鼠表现出活性依赖的线粒体钙信号和mtDNA表达减少，表明E-TCmito与年龄密切相关。此外，在老年小鼠中表达一种组成型活性形式的CREBmito可以恢复神经元和突触活性驱动的mtDNA表达，增加神经元能量储备，增强记忆表现。这一发现揭示了一种能够缓解年龄相关认知衰退的潜在治疗策略，也为“多思考，帮助大脑抗衰老”提供了理论支持。
E-TCmito在体内的作用及其恢复老年大脑功能的潜力
总的来说，马欢教授团队这项发表于 Science 的研究揭示了E-TCmito在调节线粒体基因表达以响应神经元和突触活动的关键作用，并表明E-TCmito的功能不同于经典的细胞核兴奋-转录偶联（E-TCnuc）。这一发现强调了年龄依赖性E-TCmito如何维持神经元能量储备，维持突触韧性，并通过以活性驱动的方式调节线粒体来支持记忆。
研究模式图：通过年龄依赖性E-TCmito将线粒体基因转录与认知活动联系起来
更重要的是，这项研究成果表明，靶向E-TCmito可以提供一种潜在治疗方法来对抗年龄相关认知能力下降，为未来研究大脑衰老和神经退行性疾病开辟了全新的、有价值的研究领域。
论文通讯作者马欢教授表示，整个研究经历了7年的反复探索和试验，从推测出机制到出现行为学上的认知能力改善，这些结果让团队成员都非常兴奋。相关临床转化研究和药物开发正在进行中，前期结果尤其是针对神经退行性疾病的效果令人鼓舞。
浙江大学脑科学与脑医学院马欢教授课题组李雯雯副研究员（附属精神卫生中心）和李加瑞博士研究生为论文共同第一作者，马欢教授为唯一通讯作者，该研究还得到了胡海岚教授、李涛教授、段树民院士、陈佺教授等人支持和帮助。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6547