本周国内新药里程碑汇总：礼来AD新药、信达/葆元ROS1抑制剂获批上市

1、安达生物：注射用PCNAT-01

作用机制：——

适应症：肿瘤

12月18日，安达生物的注射用PCNAT-01的临床试验申请（IND）获CDE受理。PCNAT-01一款根据患者自身肿瘤的新抗原，定制生产的个性化治疗性多肽疫苗；该产品经皮下注射后，能够诱导患者自身免疫细胞对肿瘤杀伤以清除肿瘤，解决了自身肿瘤免疫原暴露、递呈不足的问题，避免传统肿瘤药物非特异杀伤带来的副作用。此外，该疫苗还借助免疫记忆机制形成长效抑瘤作用，恢复机体免疫稳态，降低复发。PCNAT-01采用个性化疫苗多靶点设计，能够解决单一靶点药物覆盖不足的问题，最大程度避免因靶点丢失引起的肿瘤复发与耐药。

由研究者发起的临床研究显示，采用PCNAT-01治疗的胰腺癌患者最长已达术后6年多无复发，受试者的OS和RFS明显高于同期常规辅助治疗（即历史对照）的患者；5年无复发生存率为43.8%（历史对照28%），5年总生存率66%（历史对照35.1%）。

2、博锐生物：注射用BR111

作用机制：靶向ROR1 ADC

适应症：血液瘤和实体瘤

12月19日，博锐生物的注射用BR111的IND获CDE受理，用于治疗ROR1阳性血液瘤和实体瘤。BR111一款靶向ROR1双表位的抗体偶联药物（ADC），采用新一代CysXTM不可逆定点偶联技术平台，将靶向ROR1双表位的抗体与小分子毒素艾日布林偶联。该药物可识别肿瘤细胞表面ROR1的两个非重叠表位，双表位识别带来更强的亲和力和内吞活性；被内吞进入ROR1阳性肿瘤细胞后，在溶酶体内释放小分子毒素，有效杀伤肿瘤细胞。BR111具有较高的均一性和循环稳定性，显著减少毒素的脱落，具有更好的安全性及更优的治疗窗。

临床前研究显示，在多种动物模型中，BR111展示了比临床同类分子更优异的体内抗肿瘤药效，且具有更好的安全性。此外，BR111还能诱导旁观者效应，并在肿瘤微环境中发挥免疫激活作用，具有与包括靶向药物和免疫疗法在内的多种药物联用的潜力。

3、第一三共：DS-3939a注射液

作用机制：靶向TA-MUC1 ADC

适应症：肿瘤

12月19日，第一三共的DS-3939a注射液的IND获CDE受理。DS-3939a是一款靶向MUC1的抗体偶联药物（ADC），MUC1（CD227)是粘蛋白家族（Mucins）的一员，在健康组织中，MUC1在分泌性上皮细胞的顶端表面表达；此外，当上皮细胞受到外来信号的刺激时，细胞极性可逆性丢失，MUC1在整个细胞表面表达且与位于细胞基地外侧的各种因子作用并参与其下游信号通路、促进细胞的修复与存活。肿瘤细胞中的MUC1高度唾液酸化，引发糖链延伸的提前终止从而形成截短的糖链分支，导致肿瘤相关MUC1（TA-MUC1）糖基化水平降低、肿瘤细胞粘附力下降，从而为肿瘤转移提供了条件。MUC1的过表达通常与结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胰腺癌有关。

4、信达生物：IBI3007

作用机制：靶向TROP2 ADC;TLR7/TLR8激动剂

适应症：肿瘤

12月19日，信达生物的IBI3007的IND获CDE受理。IBI3007是一款免疫激动剂抗体偶联药物（ISAC），由Trop2抗体偶联TLR7/8激动剂而成。临床前数据显示，IBI-3007在体内药效显著，在小鼠移植瘤模型中，单次给药5mg/kg就能达到抑制肿瘤目的；且将IBI-3007低剂量1mg/kg与ADC联用，也具有很好的疗效。此外，IBI-3007的安全性良好，比silverback TLR7 ISAC安全性高很多，第二次给药后如果有过敏反应会引起体温下降。在猴子毒理实验中，HNSTD为15mg/kg，4 doses，IV注射且TK数据良好。

5、荣瑞医药：OVV-01注射液

作用机制：靶向NY-ESO-1溶瘤病毒

适应症：实体瘤

12月19日，荣瑞医药的OVV-01注射液的IND获CDE受理。OVV-01是一种经过基因工程改造的VSV溶瘤病毒，旨在选择性扩增肿瘤细胞并表达肿瘤相关抗原NY-ESO-1。在一项I期、首次人体试验、开放标签、多中心研究中，显示在11例可进行疗效评估的晚期实体瘤患者中，16 周时的ORR（ORR16w）为 27.3%，3×107PFU、3×108PFU、3×109PFU和6×1010PFU剂量组的ORR分别为0%、33.3%、25.0%和100%。16周时的DCR（DCR16w）为63.6%。剂量高于3.0×109 PFU 时，ORR16w 为 40%（2/5），DCR16w 为 80%（4/5）。值得注意的是，在四例可评估的晚期STS患者中，ORR16w 为 75%，DCR16w 为 75%。两例STS患者在剂量超过3.0×109PFU时达到CR。总体PFS24w率为43.1%。

在安全性上，94.4%（17/18）的患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs）（≥G3 33.3%）。最常见的不良反应（≥20%）包括发热（66.7%）、淋巴细胞减少（27.8%）、贫血（22.2%）和呕吐（22.2%）。未观察到与治疗相关的严重不良事件。通过qPCR，未在患者唾液、尿液或粪便中检测到病毒脱落。

6、和誉生物：ABSK131胶囊

作用机制：PRMT5抑制剂

适应症：肿瘤

12月20日，和誉生物的ABSK131胶囊的IND获CDE受理。ABSK131是一款新型小分子PRMT5-MTA协同抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。MTAP参与编码多胺和嘌呤代谢中的关键限速酶，在嘌呤和甲硫氨酸合成补救途径中起重要作用，PRMT5在MTAP缺失肿瘤中表现出“合成致死”效应。在临床前研究中，ABSK131对MTAP缺失的肿瘤细胞显示出极好的选择性，口服给药具有良好的药物代谢和药代动力学特性。

7、海昶生物：HC016脂质复合物注射液

作用机制：TLR9激动剂

适应症：肿瘤

12月20日，海昶生物的HC016脂质复合物注射液的IND获CDE受理。HC016以公司自主研发的ToII样受体9(TLR9)激动剂为活性成分，搭配拥有自主知识产权的QTsomeTM递送系统，拟用于黑色素瘤、头颈癌等多种实体瘤的临床治疗。该药物是全球首款采用脂质纳米颗粒递送的瘤内注射产品，临床前数据显示出优秀的实体瘤治疗潜力及更高的安全性。

1、云顶新耀：伊曲莫德片

作用机制：S1P受体调节剂

适应症：溃疡性结肠炎

12月17日，云顶新耀的伊曲莫德片的新药上市申请（NDA）获CDE受理，拟用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。伊曲莫德是新一代S1P受体调节剂，通过每日一次口服的治疗方案，可快速起效，并达到无激素缓解、黏膜愈合。伊曲莫德最初由Arena Pharmaceuticals公司开发，辉瑞于2022年以总价67亿美元完成了对Arena的收购，而云顶新耀早在2017年已从Arena获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化伊曲莫德的独家权利。该药物已于去年10月和今年2月先后在美国和欧盟获得新药上市批准。

一项在亚洲开展的最大规模中重度活动性UC患者III期临床研究公布的数据显示，12 周的诱导治疗后，伊曲莫德组达到主要研究终点，临床缓解率为 25%（vs 安慰剂组 5.4%）。在关键次要终点部分，内径改善和临床应答率分别为 37.3% 和 58.3%（vs 安慰剂组 9.8% 和 27.7%）。在安全性方面，伊曲莫德的安全性和耐受性良好，与之前的研究一致。

1、礼来：多奈单抗注射液

作用机制：靶向Aβ单抗

适应症：阿尔茨海默病

12月18日，礼来的多奈单抗注射液（记能达®）获NMPA批准上市，用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。多奈单抗（donanemab）一款靶向pGlu3-Aβ的抗体，每四周一次静脉输注，是目前唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法。

TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究显示，使用donanemab治疗可以显著减缓两组人群的临床衰退。在疾病进展较早的人群中，接受donanemab治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%。在两组受试者中，接受donanemab治疗的受试者，相比接受安慰剂的受试者展现了高达39%的降低疾病进展至下一临床阶段的风险。在整体受试者人群中，与研究开始时相比，使用donanemab6个月时平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。

2、信达生物/葆元医药：己二酸他雷替尼胶囊

作用机制：ROS1/NTRK抑制剂

适应症：非小细胞肺癌

12月20日，国家药监局网站显示，信达生物和葆元医药合作开发的新一代ROS1/NTRK抑制剂他雷替尼获批上市，用于治疗既往接受过ROS1-TKI治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

他雷替尼（研发代号：DS-6051）原本由第一三共开发，其开发、生产和商业化权益于2018年12月被授予葆元医药。2021年6月，信达生物与葆元生物达成协议，以在大中华区合作开发和商业化他雷替尼。葆元医药负责泰莱替尼在中国大陆地区的临床开发和注册报批以及大中华地区的临床生产和商业化生产，信达生物则有权负责他雷替尼在中国香港、澳门和台湾地区的开发和注册报批。

他雷替尼治疗经治ROS1阳性NSCLC患者的II期TRUST-I研究结果显示，接受过克唑替尼治疗的患者在接受他雷替尼治疗后，中位缓解持续时间（DOR）为10.6个月，中位无进展生存期（PFS）为7.6个月。

他雷替尼治疗经治ROS1阳性NSCLC患者的II期TRUST-II研究结果显示，接受过克唑替尼或恩曲替尼治疗的患者在接受他雷替尼治疗后，经确认的客观缓解率（cORR，标准为肿瘤体积缩小）为55%，DOR达到12个月的患者比例为75%，中位PFS为11.9个月。