KRAS 作为常见的致癌驱动突变，因其独特的空间结构和生化特征，长期以来被认为是「不可成药」的靶点。但近年来，两款 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib 和 Adagrasib 的获批开启了 KRAS 靶向治疗时代。
非小细胞肺癌（NSCLC）作为最常见的肺癌亚型，驱动基因突变在其发病机制和治疗的探索发展中起着重要作用。西方患者的 KRAS 突变率高达 30%，而亚洲患者发病率为 9.8%。一直以来，国内尚未有 KRAS 抑制剂获批用于 NSCLC，仍存在巨大的未被满足的临床需求。
IBI351（氟泽雷塞）是我国自主研发的一款强效的共价不可逆靶向 KRAS G12C 抑制剂。在先前报道的首次人体 I 期研究中，IBI351 在携带 KRAS G12C 突变的晚期实体肿瘤患者中耐受性良好，特别是在经治晚期 NSCLC 和结直肠癌患者中显示出良好的疗效和持久的反应。基于此，国内继续开展了一项开放标签、单臂、Ⅱ期关键临床研究，旨在评估 IBI351 单药在标准治疗失败或不耐受且携带 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性和疗效。
研究纳入标准治疗（≤3 线，未使用过 KRAS G12C 抑制剂）后疾病进展、确认 KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者，纳入患者至少存在一个可测量病灶。
所有患者入组后均接受 IBI351 单药治疗（600 mg 口服 每日两次），直至疾病进展、无法耐受的毒性或其他原因终止治疗。主要终点是由独立放射审查委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的确认客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的 ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、反应时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
患者基本情况
截至 2023 年 12 月 13 日，共 116 名患者入组并接受了 IBI351 单药治疗，中位随访时间为 15.1 个月。IBI351 的中位治疗持续时间为 201 天，目前仍有 31 例（26.7%）患者仍在接受治疗。
入组患者的中位年龄为 63 岁，男性占 87.9%，吸烟患者占 79.3%。大多数患者为腺癌（96.6%），以 IV 期居多（96.6%）；常见转移部位包括骨（43.1%）、脑（30.2%）和肝脏（18.1%）；41.4% 的患者既往接受了至少两种全身抗肿瘤治疗，84.5% 的患者接受了 PD-1/L1 抑制剂和含铂化疗。
有效性
在所有纳入疗效分析的患者中（N = 116），71 例患者总体反应良好、粗略 ORR 为 61.2%，其中 57 例患者疗效明确、由 IRRC 评估的确认 ORR 为 49.1%（95% 置信区间：39.7-58.6）。需要注意的是，IRRC 确认的 ORR 的 95% 置信区间下限为 39.7%，超过了预定的统计学显著性基准（23%）。
图 2. 总体人群疗效评估
在次要终点方面，研究者评估的 ORR 为 48.3%（95% 置信区间：38.9-57.7），IRRC 评估的 DCR 为 90.5%（95% 置信区间：83.7-95.2）。在 57 例疗效确切的患者中，中位 TTR 为 1.4 个月，中位 DoR 未达到，有 22 例患者（38.6%）发生疾病进展（18 例）或死亡事件（4 例）。中位 PFS 为 9.7 个月，12 个月 PFS 率为 37.9%；OS 数据尚不成熟，12 个月 OS 率为 54.4%。
同时，研究者评估了 IBI351 的颅内活性，其中颅内 ORR 为 22.6%（7/31，全部达到完全缓解），颅内 DCR 为 96.8%（30/31）。
表 1. 总体疗效评估
亚组分析显示，大多数亚组患者获益与总体人群相似。在脑转移患者中，IRRC 确认的 ORR 为 48.6%。总体来说，基线有/无脑转移的患者中均观察到类似的 ORR 获益；但在基线无脑转移的患者中，观察到更长的 DoR、PFS 和 OS。此外，既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗的患者的 ORR 为 49.0%。
安全性
安全性分析显示，107 例（92.2%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中 48 例（41.4%）患者发生了 ≥3 级 TAREs。最常见的 TRAEs 包括贫血（44.8%）、谷丙转氨酶升高（28.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（27.6%）、虚弱（26.7%）和尿蛋白阳性（25.0%）；常见的 ≥3 级 TAREs 包括 γ-谷氨酰转移酶升高（7.8%）、肝功能异常（7.8%）、淋巴细胞计数减少（5.2%）。有 44 例（37.9%）患者因 AEs 导致治疗中断，主要原因是贫血（7.8%）和肝功能异常（7.8%）；24 例（20.7%）患者因 AEs 导致剂量减少，主要原因也是贫血（6.9%）和肝功能异常（3.4%）。总的来说，大多数 ≥3 级 TRAEs 可通过对症处理得到有效控制，患者整体耐受良好。
生物标志物分析
116 例患者中有 95 例生物标志物可评估，其基线特征和 IBI351 疗效与总体患者相当。所有患者的组织中 KRAS G12C 突变均为阳性，72 例患者血清 KRAS G12C 阳性、23 例血清阴性，一致率为 75.8%（72/95）。
疗效分析显示，血清 KRAS G12C 阳性患者的 PFS 较血清阴性患者更差（5.55 个月 vs 未达到；HR = 2.99，P = 0.0078）。同时，血清 KRAS G12C 阳性的患者也观察到较低的反应率（49.3% vs 72.7%；P = 0.0931）。
值得注意的是，血清 KRAS G12C 阳性的患者在基线时的肿瘤负荷明显高于血清阴性患者（P = 0.0011）。事实上，基线肿瘤负荷更高的患者 PFS 明显更差（HR = 1.81，P = 0.024），并且缓解率在数值上更低（45.5% vs 56.1%；P = 0.3463）。
图 3. 生物标志物分析
此外，肿瘤突变谱还鉴定了 94 个与 KRAS G12C 共突变的基因，最常见的共突变基因包括 TP53（45.3%）、STK11 (30.5%）和 KEAP1（21.1%）。在 13 个突变频率 ≥5% 的基因中，6 个基因（STK11、KEAP1、PIK3CG、POLE、SMAD4 和 BRINP3）的突变与较差的 PFS 显著相关（P < 0.05）。其中所有 STK11 突变患者的血液中 KRAS G12C 均呈阳性，且与基线时较高的肿瘤负荷和较低的反应率显著相关（P < 0.05）。
图 4. 共突变基因分析