王洁教授：TROPION-Lung01/05 汇总分析结果公布，EGFR-TKI 耐药困境迎来破局新希望

2024 年 12 月 6-8 日，欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）在新加坡召开。此次盛会汇聚了全球顶尖专家学者，共同展示并深入探讨了临床肿瘤学领域的最新研究成果，特别是针对亚洲患者的临床研究突破与重要进展。

EGFR-TKI 作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案，为患者带来了显著的生存获益。然而，EGFR-TKI 耐药问题一直是临床治疗中亟待解决的难题。Dato-DXd 作为一种靶向人滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）的抗体药物偶联物（ADC），在肺癌领域的研究中取得了广泛进展。多项研究结果显示，对于伴有靶向基因组改变（AGA）的晚期 NSCLC 患者，Dato-DXd 后线治疗具有令人振奋的抗肿瘤活性，且安全性可控，为 EGFR-TKI 耐药后治疗带来了新的曙光^[2,3]。

其中，TROPION-Lung01研究是 Dato-DXd 在肺癌领域首个获得阳性结果的 III 期临床研究^[2]。该研究纳入既往经治的伴或不伴 AGA 的局部晚期/转移性 NSCLC 患者，评估 Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药治疗对比多西他赛的疗效和安全性，其中伴 AGA 患者既往接受过 1-2 线靶向治疗和含铂化疗。该研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，Dato-DXd 后线治疗较多西他赛可带来有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益（中位 PFS：4.4 个月 vs. 3.7 个月，HR=0.75, P=0.004）。且亚组分析发现，Dato-DXd 治疗对伴 AGA 患者 PFS 获益更为明显（HR=0.38）。

另一项 II 期单臂研究 TROPION-Lung05 则评估了 Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药治疗伴至少一种 AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET 及 MET 14 号外显子跳跃突变），且接受过 ≥1 种靶向治疗和 ≥1 轮含铂化疗的晚期 NSCLC 的疗效和安全性^[3]。该研究共纳入 137 例患者，其中 72% 的患者接受过 ≥ 3 线治疗，60% 的患者接受过 ≥ 2 线靶向治疗。在这些患者中，有 57% 携带 EGFR 突变，其接受 Dato-DXd 治疗的经确认客观缓解率（cORR）达到43.6%；在既往接受过奥希替尼治疗的 EGFR 敏感突变或 T790M 阳性患者中，ORR 更是达到 49.1%。

本次 ESMO Asia 大会公布了对 TROPION-Lung01 和 TROPION-Lung05 研究中既往接受过靶向治疗和化疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者的汇总分析结果，为 Dato-DXd 用于 EGFR 突变晚期NSCLC 后线治疗提供了新的循证医学证据，也为破解 EGFR-TKI 耐药难题带来了新的治疗选择。

此次聚焦 EGFR 突变 NSCLC 患者的汇总分析，纳入了来自 TROPION-Lung01 研究的 39 例患者，以及来自 TROPION-Lung05 研究的 78 例患者（图 1）。

患者的主要 EGFR 突变类型包括 19 号外显子缺失（19del，51.3%）、21 号外显子 L858R 突变（21L858R，31.6%）和20 号外显子 T790M 突变（27.4%）等；中位既往治疗线数为 3 线，且 82.1% 的患者接受过奥希替尼治疗（图 2）^[1]。

疗效汇总分析显示，在全部 117 例 EGFR 突变 NSCLC 患者中，Dato-DXd 后线治疗的经 BICR 评估的 cORR 为 42.7%，中位缓解持续时间（mDoR）为 7.0 个月，疾病控制率（DCR）为 86.3%；患者中位 PFS 为 5.8 个月，中位总生存期（OS）为 15.6 个月。奥希替尼经治患者与研究整体人群疗效数据基本相当，cORR达到 44.8%（图 3）^[1]。

在安全性方面，Dato-DXd 治疗的整体耐受性良好，不良事件可管理。具体而言，患者接受 Dato-DXd 治疗的中位时间为 6.1 个月，严重或导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，≥3 级 TRAEs 发生率为 23%；最常见的需特殊关注不良事件（AESIs）为口腔炎/口腔黏膜炎，但经过干预后，绝大部分都可以得到解决，且未发生导致停药的口腔炎。此外，研究过程中未发生 4-5 级药物相关间质性肺病，也无治疗相关死亡发生（图 4）^[1]。

总而言之，Dato-DXd 在 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者后线治疗中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望成为临床治疗新选择，满足 EGFR-TKI 耐药患者迫切的治疗需求。

内容审核：nyh

项目审核：李淳