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周期和节律的力量，总显得神秘且博大。前两天奇点糕才提到，月经周期可能是操控乳腺癌化疗效果的幕后力量，没想到人体内的另一种重要节律——生物钟，也很快就“不甘寂寞”，要出来刷刷存在感啦，而且受它摆布的，竟然是致命的胶质母细胞瘤（GBM）？！
近日，美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）研究团队在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果显示，GBM的生长会在糖皮质激素调控下与人体昼夜节律同步，对此起主要调控作用的是核心生物钟基因Bmal1和Cry，而通过阻断糖皮质激素受体（GR）信号来打破生物钟的调控作用，即可显著抑制GBM生长，有效延缓疾病进展[1]。
一图总结论文核心内容
对脑部肿瘤稍有了解的读者们应该都知道，GBM在常见脑瘤中向来以治疗难度大、患者预后极差著称，手术切除后基本必复发、且对大多数化疗不敏感，也是GBM两大臭名昭著的特征。但开展本次研究的WUSTL团队此前就发现，在早上接受GBM常用化疗药替莫唑胺治疗的患者，中位总生存期（OS）竟可能比晚上接受化疗的患者至多长6个月[2]。
6个月的中位OS差异，在GBM治疗领域说“颠覆性”可能还有点夸张，但已经是各种创新治疗手段望尘莫及的了，当然要开展研究明确原因。WUSTL团队今年早些时候发表的一项研究就显示，GBM中常能见到的MGMT基因（多为启动子部位甲基化），其表达水平就存在昼夜节律变化[3]，可用于指导替莫唑胺治疗时机，但结论能否外推到全部GBM呢？
而能让研究者们把上面这些线索和糖皮质激素串到一起的，则是既往研究和日常实验中，GBM本身的节律变化并不容易被打乱，这与许多常见癌症不同，于是研究者们推测，体内可能有某种神经肽或激素调控了GBM，使它们更容易与昼夜节律同步，也更不易被干扰；而人体大脑内负责调控昼夜节律的视交叉上核（SCN），恰好也负责调控糖皮质激素分泌。
猜想的证据链看起来很完整对吧？那就验证一下看看。研究者们首先在体外实验中证实，GBM细胞的Bmal1和Per2等生物钟基因表达有内在昼夜节律，而在Per2表达的低谷期使用地塞米松（DEX）处理，会使GBM的生长加速3倍，反过来在Per2表达的高峰期用DEX处理，抑制效果也会是3倍，且这种调控依赖于GBM细胞表达GR。
在生物钟基因表达的高峰或低谷期使用DEX处理，对GBM的影响截然相反
随后在小鼠体内的实验结论同样显示，GBM内生物钟基因表达保留了内在昼夜节律，而在早上（对应GBM细胞Per2表达低谷期）使用DEX处理，促GBM生长的效果也最明显。研究者们提出的模型认为，宿主体内夜间高表达的生物钟基因Per1/2和Cry，会有效抑制GR信号通路，使GBM难以加速增殖；但到了早上Bmal1基因被激活，情况就逆转过来了。
而与外源性的DEX一样，人或小鼠体内的内源性糖皮质激素信号（皮质醇/皮质酮）也会对GBM生长起到调控作用，且敲低GR可显著延缓GBM生长；癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据也显示，GBM患者GR编码基因NR3C1表达水平，与生存预后显著相关。
值得注意的是，内源性糖皮质激素对GBM生长的调控作用是要“日常性”存在的：研究者们通过敲除小鼠血管活性肠肽（VIP）基因、导致小鼠睡眠-觉醒规律紊乱证实，伴随着日常睡眠-觉醒发生的糖皮质激素激增（Surge）对维持GBM生长不可或缺；逆转光照周期实验还证实，糖皮质激素的日常调控，也确实会使GBM自身的昼夜节律与宿主保持同步。
打乱宿主的昼夜节律可有效抑制GBM生长
在论文长长的讨论部分里，研究者们提到了本次研究揭示的各种潜在可能性，例如临床对GBM患者使用糖皮质激素（通常目的为减轻治疗导致的脑水肿）的时机或需优化，以在促癌/抑癌方面扬长避短、找对时间让替莫唑胺实现“节律化疗”、靶向GR通路作为抑制GBM的手段等等等等，奇点糕太能理解这种心态了，GBM啊，难倒太多人，夺走太多命了，每一点进步都难能可贵，当然要想办法去探索各种可能性啦。
参考文献：
[1]Gonzalez-Aponte M F, Damato A R, Simon T, et al. Daily glucocorticoids promote glioblastoma growth and circadian synchrony to the host[J]. Cancer Cell, 2024.
[2]Damato A R, Luo J, Katumba R G N, et al. Temozolomide chronotherapy in patients with glioblastoma: a retrospective single-institute study[J]. Neuro-Oncology Advances, 2021, 3(1): vdab041.
[3]Gonzalez-Aponte M F, Damato A R, Trebucq L L, et al. Circadian regulation of MGMT expression and promoter methylation underlies daily rhythms in TMZ sensitivity in glioblastoma[J]. Journal of Neuro-Oncology, 2024, 166(3): 419-430.
本文作者丨谭硕