专家引读
正如《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》[1]明确指出“促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的疗程对最终成年身高（FAH）的改善甚为重要，建议持续治疗2年以上”，中枢性性早熟（CPP）作为临床治疗周期普遍较长的儿童内分泌疾病，如何提高就诊便利性、降低治疗成本以增强患儿的治疗依从性，一直是广大CPP患儿及其家属关注的重点。
有健康相关生活质量量表（HRQoL）评分结果表明，由于需要频繁到院就医治疗等，CPP患儿及其家属的生活质量相对较低，尤其是情绪相关评分，并且CPP患儿可能存在家庭功能失调的情况[2]。
GnRHa作为CPP的标准治疗药物方案[3]，其长效剂型的临床应用一直备受瞩目。此前，曲普瑞林1月剂型和3月剂型治疗CPP的疗效和安全性已被多项研究证实。在2024年7月9日，注射用双羟萘酸曲普瑞林22.5mg（6月剂型）正式获得中国国家药监局批准用于CPP治疗。至此，我国CPP的临床治疗方案已全面涵盖了GnRHa的1月、3月及6月三种剂型，广大CPP患儿也因此具备了更为全面的治疗选择。
作为我国首个且目前唯一获批用于CPP治疗的GnRHa类药物超长效剂型，曲普瑞林6月剂型在真实临床中的长期表现令人关注。在今年11月16-18日隆重召开的第62届欧洲儿科内分泌学会年会（ESPE 2024）中，一项国际多中心历史性回顾研究[4]数据重磅发布，GnRHa 6月剂型和1月剂型治疗儿童性早熟疗效和安全性的对比结果也得以披露。
本期特邀湖南省儿童医院儿童保健科赵莎教授，基于该项真实世界研究数据进行详细解读，以期为GnRHa 6月剂型在我国临床CPP治疗领域中的应用夯实循证根基。
专家简介
● 湖南省预防医学会第二届肥胖防治专业委员会副主任委员
● 湖南省妇幼保健与优生优育协会儿童早期发展专业副主任委员
● 湖南省康复医学会儿童健康与慢病管理委员会副主任委员
● 湖南省医学会儿童保健专业委员会常务委员
● 湖南省预防接种异常反应调查诊断专家
● 湖南省婴幼儿养育照护专家
● 《中国儿童保健杂志》编委会青年委员
12年真实世界研究数据：GnRHa 6月剂型治疗CPP的疗效及安全性与1月剂型相当
这项国际队列研究[4]回顾了2010年至2022年间在两个儿科内分泌科中心确诊并接受治疗的CPP、快速进展型早发育（EFP）和早发育（EP）患儿的医疗记录，共纳入88例患儿（表1）。其中73例（83%）为女性，15例（17%）为男性。入组患儿开始治疗时的中位年龄为女童8.0岁（IQR 7.2, 8.6），男童9.7岁（IQR 8.7, 10.3）。
表1 88例受试者的基线特征
研究团队对48例接受GnRHa 1月剂型治疗的患儿进行了为期42个月的随访，另外对40例接受GnRHa 6月剂型治疗的患儿进行了31个月的随访（表2）。其后对比分析了两组患儿的疗效及不良反应。
表2 88例受试者的干预和随访方案
研究结果表明，在有效性方面，GnRHa 6月剂型和1月剂型在抑制促黄体生成素（LH）水平、延缓两性特征发育进展以及控制骨龄进展方面的疗效均相当。此外，从治疗开始到随访结束，两组患儿的身高标准差分数（SDS）均没有发生显著变化，GnRHa 1月剂型组患儿的身高SDS为-0.01（IQR -0.33，0.28），GnRHa 6月剂型组患儿的身高SDS为-0.06（IQR -0.21，0.13）（P=0.50），即GnRHa 6月剂型和GnRHa 1月剂型在性早熟治疗期间对患儿身高的影响是相似的（图1）。
图1 GnRHa 1月剂型和6月剂型组的身高SDS对比
至于在性早熟患儿的身体质量指数（BMI）方面，所有受试者的BMI-SDS略微升高，但两组之间的差异在统计学上并不显著（P=0.55），具体而言，GnRHa 1月剂型组患儿治疗后BMI SDS升高了0.15，GnRHa 6月剂型组患儿治疗后BMI-SDS升高了0.18。其次，两组中出现BMI升高并达到肥胖标准的患儿比例相近，GnRHa 1月剂型组中6.25%的患儿被确诊为肥胖，GnRHa 6月剂型组7.50%的患儿被确诊为肥胖，这一差异在统计学上同样不显著（P>0.99）。
在安全性维度上，随访期间两组患儿所报告的不良事件较少，且不良事件类型保持了较高的一致性（P>0.999）。关于局部注射疼痛这一不良反应，1月剂型组的出现比例为4.2%，6月剂型组则仅为2.5%（图2）。
图2 GnRHa 1月剂型和6月剂型组的局部注射疼痛发生率
此外，在行为或情绪变化方面的观察中，GnRHa 1月剂型组有2.1%的患儿出现行为改变，6月剂型组的比例为5%。同样地，这一差异也未达到统计学上的显著水平（P=0.589）。
总体而言，该项研究中2010年至2022年间的真实世界病历数据表明，GnRHa 6月剂型与1月剂型的疗效和安全性相当，临床上或可将GnRHa 6月剂型视为一种替代1月剂型的便捷治疗方案。
国内外III期临床试验：GnRHa 6月剂型在CPP治疗研究中频获佳绩
实际上，在ESPE 2024所报告的真实世界回顾性研究之前，曲普瑞林等GnRHa 6月剂型方案已在国内外III期临床试验中展现了较好的疗效和安全性。
国际多中心III期临床研究[5]的数据表明，采用GnRHa 6月剂型治疗6个月后，93.2%CPP患儿的LH水平降低至青春期前的水平（即LH激发值≤5 IU/L），治疗12个月时这一比例更是进一步提升至97.7%。在整个治疗过程中，患儿的耐受性表现良好，未出现明显的不良反应。
在ESPE 2024大会新近揭晓的中国III期临床研究[6]数据同样显示，GnRHa 6月剂型治疗6个月后，所有CPP患儿均实现了LH的有效抑制（LH激发值≤5 IU/L），且这一抑制效果在98.5%的患儿中持续至第12个月。在安全性方面，我国CPP患儿对GnRHa 6月剂型的耐受性同样良好，无局部耐受性反应报告。
种种证据表明， GnRHa 6月剂型具备较好的应用前景，疗效及安全性与GnRHa 1月剂型无显著差异，或将在未来的临床实践中为CPP患儿带来新的获益。
【专家结语】
2024年，GnRHa 6月剂型在中国正式获批，这标志着我国的临床CPP治疗选择已经与国际临床实现了同步。在本届ESPE大会上，我们有幸获取了2010年至2022年间GnRHa 6月剂型治疗真实世界CPP患儿的病历数据。数据显示，GnRHa 6月剂型在抑制LH水平、延缓两性特征发育进程、控制骨龄进展以及改善身高发育方面的有效性与GnRHa 1月剂型相当。在安全性上，GnRHa 6月剂型的反应发生率较低，且耐受性良好。这一研究结果提示，作为一种安全、有效的治疗方案，GnRHa 6月剂型有望为我国临床治疗CPP提供强有力的支持。
由于CPP的治疗周期通常较长，如何提高就诊的便利性、增强患者的治疗依从性，以及降低治疗成本，已成为越来越多CPP患儿及其家属关注的重点。针对这些迫切需求，GnRHa 6月剂型相较于1月剂型和3月剂型，展现出了更为显著的优势。首先，在临床应用上，GnRHa 6月剂型更加便捷，能够显著减少患儿的注射次数和频率，进而提升患儿的治疗依从性。
总体而言，GnRHa 6月剂型在临床CPP治疗中具有重要的应用价值。12年真实世界病历数据为我国同行选择CPP长效治疗方案提供了宝贵的循证医学支持，广大同道对该剂型能够带来更大临床益处的信心也必将由此而增强。随着GnRHa 6月剂型在临床上的持续推广，在不久的将来，中国也必将进一步完善GnRHa 6月剂型治疗CPP的相关数据，以推动这一长效针剂更好地造福CPP诊疗，继续为中国CPP患儿唱响民族福音！
声 明
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有效期至 2025年12月20日