2024 ESMO Asia丨邢镨元教授：并行攻坚，FISH/NGS/ddPCR共筑MET扩增晚期NSCLC精准诊疗基石

MET扩增是奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）失败后的关键耐药机制之一。目前，FISH是检测MET扩增的金标准，NGS也已在临床实践中得到广泛应用，同时ddPCR也是一种具有高敏感性和特异性的检测MET扩增的可选方法。但NGS和ddPCR较FISH在MET扩增检测中的一致性尚需进一步验证。

研究前瞻性纳入奥希替尼一线治疗失败后的EGFR突变晚期NSCLC患者，并收集配对的组织和血浆样本。通过FISH和NGS检测组织样本的MET扩增，通过ddPCR和NGS检测血浆样本的MET扩增。此前有研究将FISH基因拷贝数（GCN）≥10（FISH 10+）定义为高水平MET扩增^[2]。本研究参考FISH 10+基准将优化的组织NGS阈值定义为MET GCN≥8.63。并以FISH 10+为参照，分析NGS（组织和血浆）、优化的NGS（组织）以及ddPCR（血浆）较FISH在MET扩增检测中的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）以及总体百分比一致性（OPA）。

自2022年2月25日至2024年4月29日期间，研究共入组182例患者，并对149例具有配对组织和血浆样本的患者进行最终分析。36例患者基于FISH、NGS和ddPCR进行MET扩增检测，其中FISH（GCN≥10）检测的MET扩增检出率为13.9%（表1）。

表1. 36例患者中MET扩增占比

以FISH（GCN≥10）检测MET扩增为参照，在组织样本中，优化的NGS较非优化NGS具有更高的特异性（100% vs 71.0%）和准确性（100% vs 75.0%），两者均保持100%的高敏感性；在血浆样本中，ddPCR较NGS具有更高的敏感性（100% vs 40.0%）和准确性（94.4% vs 88.9%），特异性相似（93.6% vs 96.8%）（表2）。

表2. 36例患者中MET扩增检测的一致性

总体而言，优化的NGS是EGFR突变晚期NSCLC患者经奥希替尼一线治疗失败后检测组织高水平MET扩增的一种可行方法。当组织样本不可及时，血浆样本可作为MET扩增检测的替代样本。但仍需更大样本量研究进一步验证。

MET扩增是原发性致癌驱动基因变异之一，也是诱导EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一。目前研究表明，EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的晚期NSCLC患者可从靶向治疗中获益^[3-5]。因此，进行准确的MET扩增检测对EGFR突变NSCLC患者的全程精准化管理至关重要。但遗憾的是，由于MET扩增的复杂性和目前检测手段的局限性，针对MET扩增的检测仍有待进一步优化。 

FISH是目前检测MET扩增的金标准，NGS也是检测MET扩增的常用手段之一，但当下对于NGS应用的成熟度尚需进一步临床验证。既往一项评估 NGS与FISH在中国EGFR-TKI耐药NSCLC患者中MET扩增检测一致性的研究显示，组织NGS与FISH检测一致性良好，但血浆ctDNA NGS的灵敏度仍需进一步验证和提升^[6]。此外，ddPCR在MET扩增检测中也展现出一定潜力，有研究显示，基于ddPCR血浆检测MET扩增与FISH检测具有较高的一致性（灵敏性：74.1%；特异性：92.5%；准确性：87.2%）^[7]。本次报告的基于奥希替尼一线治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者开展的MET扩增检测结果与既往研究相似，ddPCR血浆检测法与FISH用于MET扩增检测同样具有较高的一致性，血浆NGS检测同样需进一步提升灵敏度，且优化后的组织NGS检测与FISH检测整体一致性达到100%。此前有研究提示，以FISH 10+为阳性标准，NGS MET GCN最佳阈值为8.63^[8]。本研究将优化后的组织NGS检测MET扩增阳性阈值判定为8.63，进一步证实了该阈值下组织NGS可作为检测高水平MET扩增的一种可行方法，也提示了未来在临床中进一步细化阈值的重要性。 

在MET扩增NSCLC精准诊疗领域，未来需持续致力于优化NGS以及ddPCR检测方法的特异性与灵敏度，以更好地筛选出从靶向治疗中获益的患者。并基于不同的检测方法建立标准化的检测流程和判读标准，确保检测结果的准确性和可比性。同时，可结合其他生物标志物开发联合诊断模型，为患者提供更加精准化、个性化的诊疗方案。也可基于液体活检进行动态监测，通过定期检测血液中的MET扩增状态，实时追踪疾病进程。此外，借助人工智能等新兴技术，或可进一步提升MET扩增检测的准确性。相信随着MET扩增精准诊疗的不断发展，能够为MET扩增患者带来更好的治疗效果和生存质量。