每月一针，又一款阿尔茨海默病新药国内获批

在美定价近700美元一瓶

今日（12月18日），礼来宣布，其阿尔茨海默病疗法多奈单抗注射液（donanemab，商品名记能达）获得国家药监局批准上市，用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。

礼来在其新闻稿中表示，多奈单抗是唯一一款有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法，这可以通过减少输液次数和治疗成本帮助患者降低治疗负担，该产品的给药怕频率是每四周进行一次静脉输注，前三次剂量为700毫克，随后为1400毫克。

作为一种不可逆的神经退行性疾病，阿尔茨海默病已成为全球范围内一大公共健康挑战。一方面，该疾病被视为最难突破的治疗领域之一，新药研发进展缓慢，现有治疗药物十分有限。另一方面，由阿尔茨海默病造成的记忆障碍、认知异常等问题，使老年患者的治疗存在诸多困难。实际临床治疗过程中，患者存在依从性差、因不良事件停药发生率高、用药管理困难等问题，严重影响治疗效果。据统计，中国约有983万人罹患阿尔茨海默病，且患者人数还在持续攀升。

公开资料显示，多奈单抗是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体，它靶向阿尔茨海默病患者大脑中的β淀粉样蛋白，而脑部β淀粉样蛋白异常沉积是阿尔茨海默病主要病理特征之一，多奈单抗能与阿尔茨海默病大脑中淀粉样蛋白沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清楚，从而减缓可能导致人们记不住信息、做饭、管理财务、以及独立自理能力衰退的情况。

此前礼来公布三期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2的研究结果表明，多奈单抗能显著减缓早期症状性AD患者的认知功能下降，近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为临床痴呆评分没有下降），而安慰剂组为29%。

TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，在淀粉样蛋白（amyloid）阳性的基础上，该临床试验将患者分为两组，一组是病情较轻的患者（tau蛋白水平低至中等的患者），另一组是总体人群，其中也包括tau水平高的患者，研究的主要终点是第18个月AD综合评定量表（iADRS，评估患者的认知能力和生活自理能力）评分相比于基线的变化，关键次要终点包括第18个月临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分、AD协作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）评分、AD认知量表（ADAS-Cog13）评分相比于基线的变化等。

最终的分析结果显示，在低-中tau蛋白水平的参与者中（n=1182），多奈单抗治疗组在iADRS得分上显著减缓了35%的衰退，第18个月时，多奈单抗组CDR-SB评分较安慰剂组下降速度减缓了36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性阿尔茨海默病研究参与者中（n=1736），多奈单抗治疗在iADRS上显着减缓了22%的衰退，具有统计学意义。同时，多奈单抗还将患者的疾病进展至下一阶段的风险降低了39%。

此外，无论疾病的基线病理阶段如何，使用多奈单抗治疗均可显著降低淀粉样斑块水平。在所有参与者中，使用多奈单抗治疗18个月后，淀粉样斑块平均减少了84%，而使用安慰剂的参与者减少了1%。

安全性方面，多奈单抗组有24%患者出现经MRI确认的淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），6%患者出现有症状的ARIA-E；多奈单抗组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。大多数ARIA的严重程度为轻度至中度，严重ARIA发生率为1.6%。

也正是基于上述临床试验的积极结果，今年7月，多奈单抗获得美国FDA批准上市，用于治疗早期症状AD，包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD。

在美定价方面，根据礼来此前公布的信息，多奈单抗按照每四周静脉输注一次计，每瓶售价为695.65美元，6个月疗程的费用为12,522美元，12个月疗程的费用为32,000美元，18个月疗程的费用为48,696美元（但总体治疗费用会因人而异）。

目前，关于多奈单抗在中国的定价，暂未有更多信息披露。不过，业内分析，按照同类药品定价规律，国内上市价格较美国的价格可能会有所下调。

争议之下的上市“新药”们

与庞大的患者数目相比，目前全球批准上市的AD药物屈指可数，从近几年来讲，除了多奈单抗，还有由渤健/卫材开发的Aduhelm和仑卡奈单抗（lecanemab-irmb），但都颇受争议。

其中，基于大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说的药物Aduhelm因其疗效不被完全认可，先后遭遇了上市受挫、限制使用、销量低迷、销售团队解散等一系列负面影响，目前，渤健已基本取消了Aduhelm的商业化措施，不过，渤健在中国提交了Aduhelm的上市申请，并已获国家药监局受理。

仑卡奈单抗则在欧上市遇阻，被欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）不建议批准，但该产品已于2023年7月获得美国FDA的完全批准，用于治疗存在轻度认知障碍或处于轻度痴呆状态的AD患者，在美定价为2.65万美元/年。2024年1月，又获得国家药监局批准，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆，商品名为乐意保，此前有报道称，该药上市后预计定价2508元，规格200毫克（2毫升）每瓶。推荐剂量为10毫克每公斤体重，每两周使用一次，一个体重为60千克的患者年治疗费用约18万元，这也意味着此次获批的多奈单抗将直接与仑卡奈单抗展开直接竞争。

除了已上市药物遭遇“尴尬境地”，在研药物更是面临着捉摸不定的“黑洞”。多年来，全球各大药企针对阿尔茨海默病投入了巨额的研发经费，但最终都以失败告终，不过，由于巨大的市场前景，药企们在进军阿尔茨海默病治疗领域时仍然保持乐观态度。

以国内药企为例，去年9月，通化金马宣布，其在研阿尔茨海默症新药琥珀八氢氨吖啶片（是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂）III期临床试验揭盲，统计结果表明，琥珀八氢氨吖啶片III期临床试验达到主要临床试验终点，试验呈阳性结果，认为试验药物对ADAS-cog的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组；与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义。受该消息提振，通化金马股价曾迎来一波大涨，但业内分析指出，以通化东宝披露的数据，琥珀八氢氨吖啶片针对AD有效疗效的说服力并不强。