新英格兰文章解读——重度哮喘的生物靶向治疗

呼吸界

2024-12-20 10:33发布于北京呼吸界官方账号

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Biologic Therapies for Severe Asthma

重度哮喘的生物靶向治疗

Guy G Brusselle, Gerard H Koppelman. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.

IF: 96.2, 分区：Q1


《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述，总结重度哮喘的炎症机制，以及生物制剂在重度哮喘治疗中的作用机制、疗效和安全性[1]。本文将对综述内容进行梳理和解读。


新英格兰文章梳理


重度哮喘炎症的机制


重度哮喘是一种异质性疾病，可根据气道炎症的主要粒细胞类型区分为2型炎症哮喘和非2型炎症哮喘。其中，以嗜酸性粒细胞（EOS）气道炎症为主的2型炎症表型在重度哮喘患者中可能占比更大。


2型炎症涉及多种细胞因子，如白介素（IL）-5、IL-4、IL-13等。IL-5促进EOS的增值、分化、活化和存活， IL-4和IL-13二者存在功能重叠，在辅助T淋巴细胞分化、B淋巴细胞的IgE同型转换中发挥作用。最终导致2型炎症的效应细胞EOS数量变化，外周血、支气管肺泡灌洗液和支气管活检标本中的EOS数量与哮喘严重程度直接相关。


文章建议需要在以下两个方面理解哮喘发病机制：认识哮喘临床和生物学异质性，以及关注EOS型气道炎症和哮喘急性发作风险之间的强关联性。


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图1. 重度哮喘的气道炎症和生物制剂治疗的靶点

图片来源：Guy G Brusselle, Gerard H Koppelman. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.


靶向2 型炎症的重度哮喘生物制剂


基于2型炎症的EOS气道炎症模型，已有多种靶向2型炎症通路的生物制剂。


抗IgE单抗（奥马珠单抗）靶向IgE，可降低血清游离IgE水平。大多数奥马珠单抗研究纳入的是正在接受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的中度至重度哮喘患者，极少数研究纳入重度哮喘患者。虽然奥马珠单抗的剂量基于体重和治疗前的血清总IgE水平确定，但总IgE的绝对水平并不能准确预测治疗应答。


抗IL-5单抗（美泊利珠单抗）和抗IL-5R单抗（本瑞利珠单抗）分别靶向IL-5和IL-5受体（IL-5R），被FDA批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘患者。美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗治疗应答的主要因素是前一年较多急性发作次数、基线血EOS计数较高。


抗IL-4R单抗（度普利尤单抗）与白介素4受体结合，在基线血EOS≥150/μL或呼出气一氧化氮（FeNO）≥25ppb的患者中治疗应答较好。


生物标志物指导下的重度哮喘靶向治疗


对于重度哮喘患者，目前尚无比较不同单抗疗效的头对头随机对照试验（RCT）、真实世界疗效和长期安全性研究数据。为患者启用生物制剂治疗之前，应记录前一年急性发作次数、口服糖皮质激素（OCS）用药情况、生物标志物（血EOS、FeNO、血清总IgE和变应原特异性IgE）、FEV1、哮喘控制情况和生活质量。


在生物制剂中选择时，应考虑多方面标准，选择初始生物治疗时应综合考虑生物标志物、合并症与临床表型。文章建议根据以下流程，对成年重度哮喘患者的初始治疗方案选择进行评估：


  • 优先依据血EOS对重度哮喘患者分型。

  • 对于血EOS升高的重度哮喘患者，可以考虑靶向EOS的精准治疗。
  • 若患者血EOS<150/μL，则属于非嗜酸性粒细胞表型，考虑以FeNO和过敏状态对患者进行分型。
  • 若治疗4-6月后无应答，考虑可能为非EOS依赖性气道炎症，可尝试其他生物制剂。


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图2. 控制不佳的成人重度哮喘患者的评估流程

图片来源：Guy G Brusselle, Gerard H Koppelman. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.


新英格兰文章解读


拨开迷雾，2 型炎症重度哮喘的生物标志物


重度哮喘的2型炎症表型可根据生物标志物EOS、FeNO、特异性IgE进行综合判断，三种生物标志物之间存在表型重叠。研究显示，在2型炎症重度哮喘患者中，EOS≥150/µL比例高于过敏及FeNO升高#人群[2]。


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图3. 2型炎症重度哮喘患者以EOS升高为主

图片来源：Canonica GW, et al. 2021 May 21;19(1)5. doi 10.1186s12948-021-00146-9.


从病理机制上，EOS是重度哮喘2型炎症的关键效应细胞，过量EOS在炎症部位聚集，介导了气道高反应性、气道上皮损伤、气道重塑和气道壁增厚等病理损伤[3]。IgE仅影响2型炎症的过敏性通路，FeNO并未在哮喘炎症通路中发挥作用，作为一种炎症信号，反映2型炎症通路的气道炎症水平[1]。


在生物标志物与急性发作风险的相关性方面，研究显示，随着基线EOS水平升高，年急性发作率呈现增加的趋势，而不同基线的FeNO水平下的年急性发作并未呈现趋势[4]。血清IgE水平不能预测急性发作风险，年急性发作率未随血清IgE水平增加而变化[5]。


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图4. 基线FeNO水平升高与年重度急性发作率之间未呈现增加的趋势

图片来源：Busse WW,  et al. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1165-1173.


在治疗应答预测方面，EOS是预测所有单克隆抗体治疗反应常用的生物标志物[6]。另外，在临床实践中血EOS检测的血液样本易于获得、检测费用便宜、不需要专用的设备、培训或监测，具有独特优势。


因此，在选择初始生物制剂治疗时，优先考虑EOS对重度哮喘患者进行分型。


追本溯源，生物制剂在重度哮喘中的作用机制


四种生物制剂在重度哮喘治疗方面作用机制各不相同：


  • 本瑞利珠单抗直接靶向EOS表面的IL-5R受体，降低EOS水平[7]从而影响过敏和非过敏炎症通路；

  • 奥马珠单抗靶向IgE，降低血清IgE水平，主要针对过敏性哮喘通路[1]；
  • 美泊利珠单抗治疗通过阻断IL-5与EOS结合阻止EOS的成熟分化，其他细胞因子可能减弱其对EOS的降低作用[8]；
  • 度普利尤单抗通过抑制IL-4R进而影响IL-4及IL-13介导的信号通路，但IL-4R在EOS表面数量低于IL-5R[9-10]，且IL-4对EOS存活的影响弱于IL-5[11-12]。


立足临床，生物制剂的疗效和安全性


四种生物制剂在重度哮喘患者中的疗效，已有III期研究发表：


本瑞利珠单抗：一项III期研究显示，在基线血EOS≥300/μL 的患者中，本瑞利珠单抗治疗48周，较安慰剂

- 显著降低重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）患者年急性发作率（AAER）74%( RR：0.26，95%CI [0.19, 0.36]，P <0.0001），
-显著提高患者肺功能支气管激发前第一秒用力呼气容积（pre-BD FEV1）达250mL（95%CI [0.17, 0.34]，P<0.0001），
-显著改善哮喘控制问卷-6（ACQ-6）评分0.43（95%CI [−0.58, −0.28]，P<0.0001）[13]。
-OCS依赖的SEA患者治疗32周后，与基线相比，约63%停用OCS，91% OCS剂量降至≤5mg[14]。
-SEA患者治疗32周，92%的患者减少ICS-福莫特罗用量，96%的患者维持减量至48周[15]。


美泊利珠单抗：一项III期研究显示，美泊利珠单抗治疗52周，较安慰剂

-显著降低SEA患者年急性发作率65%( RR：0.35，95%CI [0.24, 0.50]，P<0.001)，
-显著改善患者pre-BD FEV1约137mL（95%CI [39.79, 234.46]，P=0.006），
-显著改善SGRQ评分7.1分（95%CI [-11.42，-2.78]，P=0.001）[16]。
-OCS依赖的SEA患者治疗20周后 ，与基线相比，54% OCS剂量降至 ≤5mg[17]。


度普利尤单抗：一项III期研究显示，度普利尤单抗

-治疗24周，较安慰剂显著降低年急性发作率74%（RR：0.26， P=0.0002），
-治疗12周，较安慰剂显著改善患者pre-BD FEV1 340mL（95%CI [0.25, 0.43]，P<0.0001）， 
-治疗24周，较安慰剂显著改善ACQ-5评分0.19分（95%CI [-0.35，-0.03]，P=0.0206）[18]。
- OCS依赖的2型炎症重度哮喘患者治疗24周后 ，与基线相比，48%停用OCS，69% OCS剂量降至 ≤5mg[19]。


奥马珠单抗：一项III期研究显示，奥马珠单抗治疗24周，较安慰剂

-显著改善患者pre-BD FEV1预测值4.12（P=0.001），
-显著改善ACQ评分0.17分（P=0.002）[20]。

安全性方面，III期临床研究表明，生物制剂治疗重度哮喘患者的总体安全性良好[13-20]。


小结


在2型炎症的重度哮喘患者中，EOS在气道炎症机制、年急性发作风险评估、预测生物制剂治疗应答方面较FeNO和IgE均具有一定优势。因而EOS是选择生物制剂时优先的生物标记物。生物制剂靶向2型炎症通路的不同靶点，临床研究显示，不同生物制剂治疗均可改善重度哮喘患者预后，且安全性数据良好。


注：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较

审批号：CN-150569，截止至2025年12月18日



研究简介与参考文献（可上下滑动浏览）


#过敏和FeNO升高的定义为：IgE≥30 IU/mL和FeNO≥25ppb

研究简介2：一项4步法研究，旨在计算意大利重度哮喘患者中符合度普利尤单抗治疗条件的2型炎症表型患者数，4步为（1）估算哮喘患者总数，（2）估算未控制重度哮喘患者数，（3）根据生物标志物水平对未控制重度哮喘患者进行分层，（4）根据对应生物标志物水平，识别和估算符合度普利尤单抗治疗条件的重度未控制哮喘患者亚组

研究简介4：一项英国回顾性队列研究，于2017年4月-2019年4月期间在三级哮喘中心纳入嗜酸性重度哮喘患者229例（接受本瑞利珠单抗治疗n=130，美泊利珠单抗治疗n=99），根据基线时FeNO水平（分为四个区间：0-24 ppb、25-49 ppb、50-74 ppb、≥75 ppb）对患者进行分组，研究通过分析患者治疗前后的FeNO水平、年哮喘急性发作率、OCS剂量、ACQ-6评分、m-AQLQ评分及FEV1的变化，旨在探究FeNO与抗IL-5/IL-5R单抗治疗SEA患者的有效性之间的关系。

研究简介5：一项回顾性、事后分析研究，在多个临床试验点进行，汇总了来自7项奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘患者的临床试验（其中5项为随机、双盲、安慰剂对照研究，2项为随机、开放标签对照研究），根据基线总IgE水平分为4组（IU/mL: 0–75, 76–147, 148–273,≥274)），收集患者治疗前后的年急性发作率、生活质量、肺功能等多个临床指标，旨在探究不同基线特征对奥马珠单抗治疗的预测反应。

研究简介6：一项回顾性分析研究，基于两项名为SIROCCO和CALIMA的3期临床试验数据，纳入了接受标准治疗后仍未控制的成年SEA患者，根据基线血EOS（<150、≥150至<300、≥300至<450、≥450细胞/μL）和IgE水平（<62.0、≥62.0至<176.2、≥176.2至<453.4、≥453.4 kU/L）进行分层分析，旨在评估血EOS和IgE水平对于预测本瑞利珠单抗30mg Q8W（前3剂Q4W）治疗后较安慰剂降低AER疗效的价值。

研究简介13：MIRACLE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在中国、韩国和菲律宾的79个中心进行。研究纳入695例12-75岁、接受中等/高剂量ICS+LABA治疗的重度哮喘患者，按随机1：1分配至本瑞利珠单抗组（30mg Q8W，前三剂Q4W）或安慰剂组（Q8W，前三剂Q4W）治疗48周。研究主要终点：血EOS ≥300/μL的重度哮喘患者年哮喘急性发作率；关键次要终点：肺功能和TASS；安全性终点：不良事件、严重不良事件和和实验室变量。

研究简介14：PONENT研究是一项多中心、开放标签、单臂研究，在17个国家/地区的138个临床哮喘治疗中心进行，纳入接受OCS治疗至少3个月（入组前至少6个月持续使用高剂量吸入性皮质类固醇，如丙酸氟替卡松>500μg/天或等效，入组前至少3个月持续口服皮质激素，如强的松≥5 mg/天或同等）且入组时血EOS ≥ 150/μL或过去1年内血EOS曾达到≥300/μL的≥18岁的成年重度哮喘患者598例，主要疗效终点是停用OCS至少4周的患者百分比，以及OCS剂量减少至5mg及以下至少4周的由于肾上腺功能不全不能进一步减少患者百分比.

研究简介15：SHAMAL 是一项4期、随机、开放标签、活性对照研究，在4个国家的22家研究中心进行。符合条件的参与者为患有重度嗜酸性粒细胞性哮喘且ACQ-5评分<1.5的成人(年龄≥18岁)，筛选前至少连续接受3次本瑞利珠单抗给药。研究共纳入208例SEA患者，将患者 (3:1) 随机分配至逐渐减少高剂量 ICS 至中等剂量、低剂量和按需剂量(减量组，n=125)或继续(对照组，n=43)ICS–福莫特罗治疗32周，随后为16周维持期。主要终点是第32周时降低 ICS-福莫特罗剂量的患者比例。在减量组中评估主要结局，安全性分析包括所有接受研究治疗的随机分配患者

研究简介16：一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的III期研究，于2018年8月-2022年9月在中国45家中心纳入≥12岁的SEA患者300例，患者入组前接受ICS（≥500μg/丙酸氟替卡松或等效药物）联合至少1种控制药物治疗12月、出现≥2次急性发作。在1-4周导入期后，在常规哮喘维持药物的基础上，1:1随机接受美泊利珠单抗100mg（n=149） 或安慰剂（n=151）每4周一次治疗52周。主要终点为：52周时临床显著的急性发作率CSE（定义为需要系统性糖皮质激素治疗≥3天的急性发作，或需要急诊/住院的急性发作），关键次要研究终点为：首次CSE的的 Kaplan-Meier 估计值、需要住院/急诊就诊的 CSE 频率、圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 的平均变化，以及第 52 周支气管扩张前pre-BD FEV1。

研究简介17：一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行组研究，纳入接受OCS维持治疗至少6个月且过去1年内血EOS曾达到≥300/μL或入组时血EOS ≥ 150/μL的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者185例，接受1:1接受美泊利单抗100mg Q4W或安慰剂治疗20周。主要疗效终点是20-24周OCS剂量降低至不同区间（90-100%，75-90%，50-75%）的患者比例。

研究简介18：一项度普利尤单抗在亚太地区的多中心、双盲、平行组III期研究的中国亚组分析，纳入中国成人或青少年（ ≥12岁）、持续性、中/高剂量ICS联合至少1种其他控制药物仍未完全控制、使用/不使用OCS的哮喘患者412例，1:1随机接受度普利尤单抗（400mg负荷剂量后200mg[非OCS维持] 或600mg负荷剂量后300mg[OCS维持]）或安慰剂皮下注射Q2W治疗24周。主要人群为：筛选时未接受OCS治疗且有2型炎症依据（EOS ≥ 150/μL或FeNO ≥ 25ppb）。主要终点：第 12 周时，支气管舒张前pre-BD FEV1与基线相比的绝对变化。次要终点为：第24周ACQ-5较基线改变，治疗期间年化严重急性发作率（AER）。

研究简介19：一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，纳入≥12岁确诊1年以上且过去半年接受系统性糖皮质激素治疗的哮喘患者210例。1:1随机接受度普利尤单抗300mg Q2W或安慰剂治疗24周，主要疗效终点是基线至24周OCS剂量降低且维持哮喘控制百分比。

研究简介20：一项奥马珠单抗在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入了18-75岁、体重>20-≤150kg、血清总IgE在30-700 IU/mL、确诊≥1年的中度至重度过敏性哮喘患者（尽管接受中高剂量ICS+LABA治疗，症状仍控制不佳）616例，在2周优化治疗和4周导入期后，随机1:1接受奥马珠单抗（剂量和给药频次根据患者血清总IgE水平和体重≥0.016 mg/kg/IgE-IU/mL Q4W）和安慰剂治疗。主要终点：第24周，清晨PEF较基线的平均改变。次要终点：pre-BD FEV1预测值%，ACQ评分，哮喘症状评分和急救药物使用，AQLQ[S]评分，GETE应答分析。

参考文献：

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本文完

责编：Jerry

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