古话说
“要想活到老，饭吃七分饱”
这已经被证明是有科学道理
但是
有没有能够不用限制饮食
还能延年益寿的办法？
中国科学院院士、厦门大学林圣彩教授带领的团队不仅找到血液中一种名为石胆酸（LCA）的成分，能“不饿肚子”与“活得久”同时兼得，还揭示其分子机理——少吃，为什么能长寿。
这种被称为石胆酸的分子是由肠道中的细菌利用胆汁分泌的前体物加工产生的。
林圣彩团队相关研究，发表在昨天出版的Nature（《自然》杂志）上，而且，连发两篇。同一个团队在同一期《自然》上发表两篇文章，一般认为，这实属罕见。
不仅如此，《自然》专门针对这两篇文章做了相应的评述。《自然》是国际顶级学术刊物。
俗话说“要想活到老，饭吃七分饱”，而这里的“七分饱”，是有科学道理——科学上，就有受到衰老研究领域广泛认可的一种延长寿命、延缓衰老的方法，即卡路里限制 （calorie restriction, CR）：它是指在不造成营养缺乏的基础上，将食物的摄入量减少到原先的七成左右的饮食方式。
卡路里限制的强大之处在于：它是目前为止唯一一种在所有被研究过的实验动物——包括酵母、线虫、果蝇、小鼠和灵长类中，都能观察到抗衰老的益处的方法。不仅如此，近年来，在人群的回溯性与实验性研究中，也观察到了卡路里限制能改善衰老相关的肥胖、胰岛素抵抗、肌肉退化、血脂异常和癌症等并发症，并且不影响受试者的生活质量。
但是，现实是骨感的，长期的饮食控制在人群中却是难以推广的，尤其是在真正需要延缓衰老的老年人群中，限制饮食还可能造成他们的营养不良和肌肉萎缩。
这些年，为了“不饿肚子”与“活得久”全都要，能模拟卡路里限制效果的抗衰老物质也是层出不穷，如二甲双胍、雷帕霉素等，他们的共同特征都是靶向卡路里限制下游的关键作用蛋白以及通路，达到延寿的目的。
但是，机体在真实的卡路里限制中发生了什么改变，这些改变产生了什么信号，又如何传导到信号通路并发挥抗衰老的作用，尚未得到完整的解释。卡路里限制会引起机体代谢物的产生和循环中各种代谢的变化，研究者们一直在探索这些代谢物中是否存在能够辅助卡路里限制发挥延寿作用的潜在帮手，以及它们与卡路里限制及延寿的经典信号通路——腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）之间的联系。
林圣彩团队此次就是在这方面有新的发现。
石胆酸挑大梁：
延寿、肌肉健康都能管
为了揭开少吃能延年益寿的秘密
林圣彩团队决定筛选小鼠热量限制
引起的无数有变化的代谢物
以寻找可以开启AMPK的化合物
这是一项艰巨的任务，林圣彩说：“在饥饿或卡路里限制期间，代谢反应中产生的大多数化合物的丰度都会发生变化。所以，我们采取了蛮力的方法。”
该团队仔细分析了300多种在热量限制后水平升高的化合物，对每种化合物进行了测试，以确定它是否可以激活AMPK。结果发现其中一种在热量限制后小鼠的水平相似浓度就能激活AMPK的化合物，那是石胆酸（LCA）。
石胆酸是一种由胆汁液中胆固醇修饰物通过肠道微生物进一步加工而成的。肠道内的细菌，如梭菌和乳杆菌，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸，其中一些被重新吸收到血液中。
团队将石胆酸喂给线虫、果蝇和小鼠。其中，果蝇和线虫的寿命明显长于未喂食石胆酸的果蝇和线虫；对小鼠寿命的影响，在平均值上有百分之五左右的寿命延长，虽然在统计学上有些批次并不显著，但是，研究小组发现，喂食石胆酸的小鼠在握力和肌肉成分以及各种其他参数方面更年轻。
也就是说，石胆酸和饮食限制一样，确实对健康有益。
有趣的是，石胆酸这种有毒的刺激胆汁酸，原本是在历史研究中被科学家们针对的、可能诱发肿瘤的“危险品”，林圣彩团队却使它摇身一变，成为在筛选实验中唯一能激活细胞内AMPK的物质。
揭示“少吃
为什么能长寿”的分子机理
但是，光知道石胆酸的效果还不够，还得挖挖石胆酸激活AMPK并引发这些效应的分子细节，也就是说，明线找到了，还得找暗线——尽管石胆酸对延寿和肌肉健康都友好，但它必须要有路径：在它延寿的过程中，AMPK途径是必要的。如果在三种动物模型中把AMPK都敲掉，上述不管是石胆酸诱导的延寿效果还是肌肉改善现象都会减弱或消失。
这里有个背景，AMPK的激活途径很多，如能量压力、营养压力、钙离子水平的改变等激活。那么，石胆酸激活AMPK是否也与这些途径有关呢？
林圣彩团队继续了解更多关于石胆酸如何激活AMPK的信息，并鉴定出另一种名为TULP3的蛋白质，它充当石胆酸的受体。
林圣彩团队发现，当降低TULP3表达，或将其剔除时，细胞对石胆酸诱导的AMPK激活效应不再敏感，且不能与LCA结合的TULP3突变体也表现出阻断石胆酸激活sirtuins和AMPK的能力，这表明TULP3蛋白及其与石胆酸的结合就是激活sirtuins的关键，也是下游一系列反应的“开端”。Sirtuins是脱乙酰化酶，能将蛋白质中的乙酰基团去除掉。
但是，在分子层面的发现是一回事，研究团队也在实验动物得到验证。
也就是说，石胆酸与TULP3的蛋白结合激活了长寿蛋白sirtuins，sirtuins进一步通过对v-ATPase的V1E1亚基去乙酰化抑制了其活性，从而激活了AMPK，最终在秀丽隐杆线虫、果蝇以及小鼠中重现了能量限制所带来的一系列积极效应。
研究为开发新的长寿药
提供理论和靶点
简而言之，林圣彩团队鉴定了一个卡路里限制的模拟物——石胆酸，并解析了石胆酸通过TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK轴发挥延寿效果的具体机制。
此间评论认为，这些发现填补了少吃和延年益寿之间缺失的一环，即机体感知卡路里限制引起的代谢信号并发挥延缓衰老作用的空白，也为抗衰老研究提供了新的靶点。
一般认为，对于石胆酸延寿机理的解析也为开发新的长寿药物提供了新的理论和靶点。也就是说，如果有了新药，虽然还不能胡吃海喝，但是，不一定要七分饱了——能“不饿肚子”与“活得久”同时兼得。
此前，一项研究发现，日本百岁老人体内的石胆酸含量很高——不同体质的人的石胆酸含量不同。
但是，林圣彩强调，目前还不清楚石胆酸对人们的寿命和健康状况有何影响。据介绍，该团队目前正在非人类灵长类动物身上进行研究，以了解更多关于服用石胆酸的最佳时间和剂量。
林圣彩特别提醒，“不要动不动轻易去买石胆酸来吃”，毕竟从原创发现到临床用药还有较长的路要走。
厦门日报社新媒体中心出品
文字：佘峥 综合：厦门大学
编辑：卢婷雯 值班主任：蔡萍萍
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