治疗脓毒症，还在常规给予抗厌氧菌治疗就错啦！

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2024-12-19 20:00

在当今医学领域，抗生素是治疗败血症（sepsis）不可或缺的药物。然而，关于如何选择最佳的经验性抗生素治疗方案，医学界一直存在争议。近期，发表在 The Lancet Respiratory Medicine 上的一篇题为《Empirical antibiotic therapy for sepsis: save the anaerobic microbiota》的观点类文章为我们提供了新的视角和思考。

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图源：官网截图

该文章指出，尽管抗生素在败血症治疗中发挥着核心作用，但最优的经验性治疗方案却难以确定。多个研究已经表明，使用抗厌氧菌抗生素会消耗肠道中的共生厌氧微生物，从而影响系统免疫，并与败血症患者的死亡率增加有关。然而，这一知识尚未转化为临床实践。作者团队认为，在许多情况下，使用抗厌氧菌抗生素可能弊大于利。

脓毒症通常不需要无氧覆盖


文章进一步阐述了厌氧微生物在宿主防御感染中的重要性，以及败血症中厌氧微生物消耗的可能后果。作者指出，在败血症治疗中覆盖厌氧微生物通常并不必要，只有少数情况下需要针对厌氧菌进行治疗，如腹腔内脓毒症（尽管在胆管炎中较为罕见）、坏死性软组织感染和头颈部感染等。尽管目前对（疑似）吸入性肺炎推荐进行厌氧菌覆盖，但最近的研究表明，厌氧菌在这种情况下的临床重要性不大。故目前的临床指南建议只有在怀疑有脓肿或肺脓肿时才进行无氧覆盖。

对抗厌氧菌覆盖有特定适应症的患者仅占败血症患者的一小部分，因为 70～85% 的败血症住院患者是肺或尿路源性败血症或不明病灶败血症。然而，在这些患者中，经验性地使用具有抗厌氧菌活性的抗生素十分常见。在美国 147061 例社区性脓毒症患者中，哌拉西林-他唑巴坦联合万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦单用是使用最多的经验性抗生素方案。

以一项观察性研究为例，该研究纳入了 8135 名因疑似或确诊感染而入住重症监护室（ICU）的患者。结果发现，在所有阳性培养物中，厌氧菌仅占 3.5%。在败血症患者中，血培养阳性的厌氧菌比例更是低至 1%。[1]这些数据显示，厌氧菌作为败血症致病菌的比例远低于 10%，这是加拿大医生基于真实世界的调查中认为可接受的覆盖不足的最低阈值，而当前许多经验性抗生素治疗过于宽泛，不必要地覆盖了厌氧菌。


抗生素会耗尽肠道的厌氧菌群


此外，文章还提到了抗生素对肠道微生物群的广泛影响。大多数抗生素都会消耗专性厌氧共生菌（如毛螺菌科、瘤胃球菌科和拟杆菌门等），引起肠道微生物群多样性和群落组成的急性和广泛的变化。这种消耗可能导致肠道病原体过度生长和随后的系统移位、系统性免疫反应减弱以及院内感染风险增加。这些肠道菌群对健康至关重要，能产生如丁酸盐等有益代谢产物。

在某些研究中，如一项针对肥胖糖尿病前期男性的随机双盲安慰剂对照试验，口服 7 天阿莫西林对肠道微生物群的影响有限。[2]但加用克拉维酸后，肠道微生物群受到广泛破坏，表现为有益菌群的减少和潜在致病菌的过度生长。[3,4]此外，厌氧菌保留疗法和抗厌氧菌疗法之间的比较也揭示了不同抗生素对肠道微生物群的不同影响。例如，在某些患者中，哌拉西林-他唑巴坦用药与粪便中丁酸盐生物合成相关基因丰度的下降以及更多的拟杆菌门细菌减少有关，而抗厌氧菌抗生素则可能导致肠杆菌科和肠球菌属的过度生长。

然而，不同抗生素对肠道微生物群的影响存在差异。即使是同类抗生素，如 β-内酰胺类，对肠道微生物群的影响也可能不同（见表一）。单剂抗生素就可能改变微生物群，且影响可能是剂量依赖性的。因此，在使用抗生素时，除了考虑其抗菌作用外，还应关注其对肠道微生物群的影响。迅速降级使用经验性抗生素可能会降低对微生物群的损害。

同时，减轻抗生素扰动和开发新型微生物群保留抗生素的新策略也在研究中，以减少抗生素对肠道微生物群的破坏。因为在抗生素扰动后，肠道微生物群的恢复缓慢，且可能无法完全恢复到暴露前的组成结构。

表 1：脓毒症常用抗生素对肠道菌群的影响综述
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无氧肠道菌群可以预防败血症


通过抗厌氧处理消耗专性厌氧共生菌可能通过多种机制增加脓毒症的严重程度（见图 1）。专性厌氧菌通过竞争营养物质、维持厌氧环境、产生短链脂肪酸丁酸盐以及增强免疫球蛋白 A（IgA）的产生，为机体提供对可能有害的（主要是好氧的）微生物定植的抵抗力。当厌氧共生菌丧失时，粪肠球菌和肠杆菌科细菌会扩张，这与不良败血症结局相关。

在一项涉及 301 名危重患者的研究中，入院时粪肠球菌过度生长（占微生物群的 ≥ 30%）与 30 天死亡率增加 19% 相关。这种好氧菌过度生长与死亡率之间的关联可能由丁酸盐的同步减少所驱动。[5] 丁酸盐是专性厌氧菌在发酵膳食纤维时产生的，是最丰富的微生物代谢产物之一。它是肠上皮细胞的主要能量来源，从而确保肠道屏障功能并防止病原体系统性移位（即从肠道进入血液）。事实上，对 COVID-19 患者和 ICU 入院患者的观察研究表明，特定病原体（如大肠杆菌或克雷伯菌属）的肠道丰度增加与随后发生的同种病原体的医院内血流感染、肺部感染和尿路感染相关。在脓毒症期间，厌氧肠道菌群的保护作用并不局限于肠道（图 1C）。广谱抗生素（如氨苄西林、新霉素、甲硝唑和万古霉素）对肠道菌群的干扰增加了小鼠细菌性和病毒性肺炎的严重程度，并伴有干扰素反应缺陷和肺泡巨噬细胞吞噬能力受损。例如，在两个独立的普通人群队列中，包括 10699 名受试者，丁酸盐产生者的肠道定植与未来感染相关住院的风险较低有关，丁酸盐产生者每增加 10%，风险降低约 20%。[6]

综上所述，专性厌氧肠道细菌通过直接和间接的途径，可以防止病原体过度生长和随后的全身转移，并增强远处器官的免疫反应。

图片图 1：厌氧菌群防御宿主败血症中的关键保护作用途径


经验性抗厌氧抗生素对败血症的不利影响


抗厌氧抗生素对肠道菌群及这些微生物群的免疫调节和保护作用的不利影响，导致使用抗厌氧抗生素可能比使用保留厌氧抗生素导致更差的结果，这一假设首先由 Shono 及其同事提出。在 857 例同种异体造血干细胞移植合并中性粒细胞减少热的患者中，抗厌氧抗生素（亚胺培南/西司他汀和哌拉西林/他唑巴坦）与移植物抗宿主病相关的死亡率较高相关（绝对差值为 7.9% 至 8.4%），而保留厌氧抗生素氨曲南和头孢吡肟则未见此结果。[7]由此可见抗厌氧抗生素可损害肠道屏障功能，引发炎症变化，加剧移植物抗宿主病。

在过去 2 年中，将抗厌氧抗生素与干细胞移植后较差预后相关的观察扩展到疑似感染的患者（图 2）。在 3032 例接受静脉注射抗生素的机械通气患者中，早期抗厌氧抗生素（在机械通气开始 72 小时内）与较高的 30 天死亡率相关。由肠杆菌科引起的呼吸机相关性肺炎和致死性肠杆菌科感染的频率增加（占所有致死性感染的 29.0% VS 3.0%）。[8] 这一发现与抗厌氧抗生素引起肠杆菌科肠道过度生长以及随后医院内肠杆菌科感染的风险增加（图 1）相一致。小鼠模型进一步证实了这些影响：与头孢吡肟治疗的小鼠相比，哌拉西林-他唑巴坦治疗小鼠的肺炎克雷伯杆菌肺炎和高氧（一种非感染性肺损伤模型）的严重程度更高。在另一组 15908 例接受全身抗生素治疗并随后进入急诊科的患者中，抗厌氧抗生素同样与 30 天死亡率增加有关。[9]

多项研究探讨了抗厌氧菌抗生素（如哌拉西林-他唑巴坦）作为经验性治疗对败血症患者的影响。尽管在多变量模型中调整了潜在混杂因素，这些队列研究的结果仍然提示差异证据不足，但指示混杂仍可能存在。此外，由于这些研究采用回顾性观察设计，且难以将小鼠证据转化为人类证据，因此结论值得商榷。

一项 2024 年的单中心回顾性队列研究比较了哌拉西林-舒巴坦与头孢吡肟（均联合静脉用万古霉素，对肠道微生物群影响较小）作为无明确抗厌氧菌覆盖指征（如坏死性、腹腔内或头颈部感染）的败血症患者的经验性治疗效果。为解决指示混杂和患者特征未观察到的差异，该研究利用哌拉西林-他唑巴坦 15 个月未接触作为自然实验，进行工具变量分析。结果发现，哌拉西林-他唑巴坦在未调整分析中与 90 天死亡率增加 2.6% 相关，在工具变量分析中与死亡率增加 5% 相关。敏感性分析也发现了哌拉西林-他唑巴坦的一致效应。[10]

尽管这些发现似乎与 ACORN 试验相矛盾，但 ACORN 试验中头孢吡肟组有 47% 的患者接受了抗厌氧菌药物甲硝唑治疗，18% 的患者后来接受了哌拉西林-他唑巴坦治疗，这可能掩盖了抗厌氧菌作用。此外，肠道微生物群紊乱的影响不仅可能出现在感染急性期。超过 20% 的败血症患者在 30 天内存活后，在 2 年内出现无法用感染前健康状况解释的晚期死亡。流行病学研究随即将微生物群紊乱与再入院风险增加和严重败血症联系起来。

图片图 2：经验抗厌氧抗生素与败血症的死亡风险

作者呼吁，应减少不必要抗厌氧菌抗生素的使用，以保护败血症患者的厌氧肠道微生物群，从而改善败血症治疗结果。尽管厌氧菌很少是败血症的致病菌，但败血症患者通常接受的是覆盖厌氧菌的抗生素治疗。因此，需要重新审视败血症中的经验性抗生素治疗策略。在未来的临床实践中应更加关注厌氧微生物的保护，避免不必要地使用抗厌氧菌抗生素，并补充新型微生物群保留抗生素（如洛拉霉素）的开发，以期为患者带来更好的治疗效果。

策划：超超
投稿邮箱：wangmeichao@dxy.cn

参考文献：

[1] Vincent JL, Sakr Y, Singer M, et al. Prevalence and outcomes of infection among patients in intensive care units in 2017. JAMA 2020; 323: 1478–87.

[2] Reijnders D, Goossens GH, Hermes GD, et al. Effects of gut microbiota manipulation by antibiotics on host metabolism in obese humans: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Cell Metab 2016; 24: 63–74.

[3] Kabbani TA, Pallav K, Dowd SE, et al. Prospective randomized controlled study on the effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 and amoxicillin-clavulanate or the combination on the gut microbiota of healthy volunteers. Gut Microbes 2017; 8: 17–32.

[4] Sewunet T, Razavi M, Rosenborg S, et al. Effect of tebipenem pivoxil hydrobromide on the normal gut microbiota of a healthy adult population in Sweden: a randomised controlled trial. Lancet Microbe 2024; 5: e355–65.

[5] Schulthess J, Pandey S, Capitani M, et al. The short chain fatty acid butyrate imprints an antimicrobial program in macrophages. Immunity 2019; 50: 432–445.e7.

[6] Kullberg RFJ, Wikki I, Haak BW, et al. Association between butyrate-producing gut bacteria and the risk of infectious disease hospitalisation: results from two observational, population-based microbiome studies. Lancet Microbe 2024; published online June 7.

[7] Shono Y, Docampo MD, Peled JU, et al. Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice. Sci Transl Med 2016; 8: 339ra71.

[8] Chanderraj R, Baker JM, Kay SG, et al. In critically ill patients, anti anaerobic antibiotics increase risk of adverse clinical outcomes. Eur Respir J 2023; 61: 2200910.

[9] Kullberg RFJ, Schinkel M, Wiersinga WJ. Empiric anti-anaerobic antibiotics are associated with adverse clinical outcomes in emergency department patients. Eur Respir J 2023; 61: 2300413.

[10] Chanderraj R, Admon AJ, He Y, et al. Mortality of patients with sepsis administered piperacillin-tazobactam vs cefepime. JAMA Intern Med 2024; 184: 769–77.

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