主要结果如下:
1、TDI-015051的开发过程
通过高通量筛选的方法,对430,376种独特化合物进行筛选,经过多轮筛选和评估,从最初的筛选结果中选定RU-0415529(IC50=356 nM)。这一化合物通过阻断NSP14的N7甲基转移酶活性,干扰病毒mRNA的加帽过程。对其进一步表征和优化,经过多轮化学修饰后得到TDI-015051,其IC50降至0.15 nM。
2、TDI-015051体外抗病毒活性的验证
3、TDI-015051体内抗病毒效应
在K18 - hACE2转基因小鼠模型中,口服TDI-015051与nirmatrelvir相比,在感染后12小时或感染前1小时给药,均能有效降低肺部病毒载量,且在预防性给药时对病毒滴度的抑制效果更显著。
研究结果表明,TDI-015051作为一种具有高潜力的小分子药物,不仅在细胞实验中表现出强效的抗SARS-CoV-2活性,还在动物模型中有效降低了病毒负荷。通过靶向病毒RNA帽甲基转移酶NSP14,该研究为理解非竞争型抑制机制提供了新的视角,也为抗RNA病毒药物的设计提供了重要的理论依据和技术支持。
本期编辑:可爱晨
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