陈会生教授：缺血性卒中静脉溶栓进展与思考 | 2024中国脑卒中大会

医脉通神经科

2024-12-18 18:31发布于北京医脉通神经科官方账号

导读
寒意渐浓迎冬至，群贤毕至话卒中。2024年11月29日至12月1日，中国脑卒中大会在北京盛大开幕。在本次年度会议上，一系列前沿科学进展和临床实践的创新成果精彩呈现，为致力于脑卒中防治及相关学科探索的医学精英们带来了一场知识的盛宴。

本次大会上，中国人民解放军北部战区总医院陈会生教授以“缺血性卒中静脉溶栓进展与思考”为题进行了主题分享，回顾了近年来脑卒中静脉溶栓的治疗进展，总结了静脉溶栓的临床关键问题，展望了静脉溶栓的未来研究方向。



静脉溶栓临床研究回顾


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提高静脉溶栓开通率


血栓的成分非常复杂，可溶性FIB、红细胞、血小板、血管假性血友病因子(VWF)、白细胞、中性粒细胞胞外陷阱(NETS)和细胞外DNA等众多物质均可组成血栓，此外，富含红细胞的血栓则由密集的红细胞组成，红细胞缠绕在稀薄纤维蛋白的松散网状结构中，而富含血小板的血栓结构更为复杂，其特点是在致密的纤维蛋白结构中存在血小板以及大量的VWF和细胞外DNA。越来越多的证据表明，富血小板血栓对静脉溶栓有抵抗力。不但如此，血栓的成分还具有可变性，其可随着时间的推移而变化，从而影响其对溶栓治疗的敏感性。
因此，临床中需探索更为有效的溶栓治疗方法。

更高效的溶栓药物


近年来，众多临床研究（包括AcT、TRACE-2）证实了替奈普酶在缺血性卒中中的临床有效性及安全性，FRIDA研究也发现葡激酶可改善缺血性卒中患者症状，但症状性颅内出血发生率相对较高，此外，还有众多临床研究正在探索中：

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不同溶栓药物的联合


还有众多研究探索了不同溶栓药物的联合应用是否可进一步改善卒中患者预后：如一项研究探索了尿激酶和小剂量阿替普酶治疗缺血性卒中的有效性和安全性，研究指出，联合溶栓药物趋向于更好的mRS评分(aOR=1.16；95%CL,0.74~1.84)，症状性颅内出血：0 vs 2.6%；1小时纤维蛋白水平：联合溶栓药物组保持不变，而对照组下降，表明联合溶栓治疗策略安全，且不降低纤维蛋白原水平。但未来需要进一步验证。

辅助溶栓


2019年一项研究探索了超声辅助下行溶栓治疗的有效性和安全性，研究发现对于急性缺血性卒中患者，在低功率高频超声的辅助下行溶栓治疗是可行且安全的，但无明显获益。

溶栓联合抗栓治疗


早期动物研究、临床研究（ARTSS-1、ARTSS-2）均提示在溶栓治疗的基础上联合阿加曲班的应用可能进一步改善神经功能预后，但这些研究均为小样本研究。近期的大样本研究（ARAIS）研究进一步探索了溶栓联合抗栓治疗的有效性，研究提示单独溶栓组和溶栓联合抗栓组在mRS以及不良事件方面均无显著差异，证明对于发病4.5小时以内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，同时接受阿加曲班静脉滴注是安全的，但并不能显著提高90天的神经功能结局。
另一项MOST研究也发现，在症状出现后 3 小时内接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者中，静脉注射阿加曲班或依替巴肽的辅助治疗并未减少卒中后残疾，并且与死亡率增加相关。
而目前的临床实践中，抗血小板或抗凝治疗的应用多在溶栓治疗24h后开始，那么抗栓治疗是否可以提前应用？能否带来获益？2012年ARTIS研究便探索了静脉溶栓后90分钟内给予阿司匹林治疗的有效性，但由于症状性颅内出血过多且没有阿司匹林组获益的证据，该试验提前终止，表明接受阿替普酶治疗的急性缺血性卒中患者早期静脉注射阿司匹林并不能改善3个月时的预后，反而会增加症状性颅内出血的风险。
近期开展了一项新的EAST研究，专门挑选了静脉溶栓后6h内头颅CT无出血转化，NIHSS评分≤5分的轻度患者，探索了早期（6h）抗血小板治疗的有效性，研究同样未发现早期抗血小板治疗可提供更有效的预后，但同样也发现其带来更严重的安全隐患。
基于目前的研究结果提示，患者在接受溶栓治疗后的抗血小板或抗凝治疗应推迟到溶栓24h后才进行。

围溶栓期的脑细胞保护


有关神经保护剂的探索非常多，动物研究已经证实了1000多种神经保护剂；50多种药物进入临床实验，涉及100多个临床实验，20000多位患者，但三期研究均以失败告终。其最重要的原因便是缺血再灌注和永久闭塞的区别。为此，后续研究调整了探索方向，以延缓缺血半暗带消退为脑细胞保护策略，并开展了一系列研究。
● URICO-ICTUS研发现，卒中患者首发症状发生后的4.5小时内，在标准溶栓治疗基础上加用尿酸或可降低残疾风险；虽然获益没有统计学差异，但反映了获益的趋势，值得进一步研究。
● FAST-MAG研究证明脑卒中症状出现最早的两个小时内使用硫酸镁是安全的，但不能改善90天神经功能结局。
● BAST研究证明了溶/取栓患者6h内联用丁苯酞可提高90天获益比例28.9%，安全性良好。

扩展溶栓时间窗：4.5h以后


既往WAKE-UP研究、EXTEND研究、ECASS-4-EXTEND、EPITHET及荟萃分析显示，超时间窗(4.5-9h)静脉溶栓，患者仍可获益。目前TIMELESS、TRACE-Ⅲ研究也探索出发病4.5-24小时的急性大血管闭塞且存在缺血半暗带的患者接受溶栓治疗的有效性。
目前的临床问题是基于常规影像筛选，静脉溶栓的时间窗能否扩展到4.5~6h。近期EXIT-BT研究探索结果发现，在常规影像诊断发病4.5~6h的缺血性卒中患者中，在丁苯酞保护下的替奈普酶溶栓治疗是安全可行的，改善了早期神经功能。
目前正在开展EXIT-BT2研究，进一步探索在无神经保护剂辅助治疗的情况下行超时间窗（4.5~6h）溶栓治疗的有效性和安全性，该研究结果将进一步为超时间窗溶栓治疗提供证据支持







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