在乳腺癌治疗的临床实践中，根据生物标志物定义患者类型已经成为选择前期手术与新辅助化疗（NAC)的依据^[1]。应用NAC在提升早期（≥cStage 2）HER2阳性（HER+）和三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解率(pCR)方面取得显著进展^[2]。尽管如此，应用NAC后未达到pCR的患者中生物标志物变化的比例及其对临床结果的影响尚未充分明确，且这一变化对于患者的疗效和预后可能具有重要意义。因此，深入了解NAC后生物标志物的变化对于制定个性化治疗方案至关重要。一项大型回顾性队列研究拟揭示应用NAC后非pCR患者中生物标志物变化的比例，并评估这些变化对患者预后的影响。研究结果显示：应用NAC后乳腺癌患者pCR率提高；在非pCR人群中，由非TNBC转变为TNBC的患者，其预后较差。这些发现对存在病理残留患者重新测定生物标志物的重要性提供了新的循证依据，或将为临床治疗提供重要的指导意义。现攫取重要内容，以飨读者。

本研究采用回顾性队列研究设计，纳入2009至2020年间接受NAC的634名乳腺癌患者，并收集患者诊断时的年龄、种族以及乳腺癌亚型等临床特征信息。本研究的主要研究终点为pCR、生物标志物的变化和无疾病进展状态。

本研究通过分析特征数据以及运用Fisher-Irwin和t检验方法，将634名乳腺癌患者分为pCR组（212名）与非pCR组（422名），并进行临床特征的比较。在非pCR组中，对259名患者的生物标志物（包括HR和HER2）变化进行测定，并采用相同的统计方法评估生物标志物变化与未变化患者之间的临床差异。此外，研究还通过生存分析方法，对比应用NAC后生物标志物变化与未变化患者在总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）上的差异。研究进一步运用Cox比例风险模型，计算生物标志物变化与未变化患者之间的无事件生存风险比（HR）。最终，通过绘制生存曲线图展示经NAC治疗后不同生物标志物变化状态患者的生存质量。

接受新辅助化疗患者的临床特征

在2009至2020年间，本研究共纳入634名接受NAC的乳腺癌患者。研究总人群中，白人患者占比约达73.2%（464/634），HR+/HER2-患者约为39.4%（250/634），浸润性导管癌（IDC）患者约为81.7%（518/634），总体复发率约为18.5%（117/634），pCR率达到33.4%。在pCR组中，HR+/HER2+（25.1% vs 16.3%）、HR-/HER2+（22.7% vs 4.5%）和TNBC（30.3% vs 23.4%）患者占比率显著高于非pCR组（p<0.01）。此外，pCR组的总复发率显著低于非pCR组，分别为8.5%和23.4%（p<0.01）。这些发现强调应用NAC在提高临床pCR率和降低复发风险中的重要作用。

生物标志物发生改变的乳腺癌患者的临床特征

在未达到pCR的患者群体中，对其中259名患者的生物标志物变化进行评估，变化率为18.1%（47/259）。尽管生物标志物改变与未改变的患者群体在临床特征上大体相似，但生物标志物改变的患者中，肿瘤的临床T（cT）和N（cN）分期更高，特别是在HR+/HER2+（27.7% vs 13.7%）和HR-/HER2+（8.5% vs 2.8%）的患者中，并存在统计学差异（p<0.01）。特别值得注意的是，应用NAC后，HR+/HER2-、HR-/HER2+、HR+/HER2+和HR-/HER2-这四种亚型的生物标志物变化率分别约为17.9%、40.0%、30.9%和7.5%。这些数据进一步揭示应用NAC对非pCR患者生物标志物影响的异质性。

接受新辅助化疗患者的生存分析结果

在115名HR+/HER2-乳腺癌患者中，尽管生物标志物整体未变，但36名患者的ER或PR状态在NAC治疗后有所变化。生存分析中并未发现ER+/PR-改变组与ER+/PR+未改变组患者的生存概率存在显著差异（p=0.90），表明在这一特定亚型中，ER和PR状态的变化对患者的生存预后影响可能不存在统计学差异。

对于接受NAC的乳腺癌患者，无论是生物标志物未改变还是改变（包括变为HR+/HER2–、HR–/HER2+、HR+/HER2+和HR–/HER2–），生存分析结果均显示，这两组患者的总生存率（p=0.50）和无事件生存率（p=0.70）并无显著性差异。这一发现提示，尽管生物标志物的变化可能对治疗反应有影响，但其对患者长期生存的影响不如预期那么显著，需要更精细的分析来揭示这些变化的临床意义。

Cox风险比例回归模型的分析结果揭示NAC后乳腺癌患者生物标志物变化对无事件生存风险的显著影响。具体来说，HR+/HER2-（n=14，HR=2.23，95%CI 0.90-5.53，p=0.08）和HR+/HER2+（n=1，HR=36.7，95%CI 2.2–610.8，p=0.01）的患者转变为HR-/HER2-与较差的无进展生存风险的有关。

研究进一步通过构建Kaplan-Meier生存曲线图来分析四种不同乳腺癌亚型在应用NAC后生物标志物变化对无事件生存期的影响。结果显示，与未发生改变的乳腺癌患者相比，转变为TNBC的患者的无事件生存期降低存在统计学上的显著性（p<0.001）。然而，转变为TNBC的患者仅有1名，表明这一结果的稳定性还需要通过进一步的研究来验证。

图2生物标志物发生改变的乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线图

本研究深入分析NAC后非pCR患者中生物标志物表达变化的比例，并评估这些变化对患者预后的影响。研究发现，在接受NAC后，约有18.1%的患者出现生物标志物的改变，并且HER2+乳腺癌患者中生物标志物变化的发生率最高，可达32.7%。此外，对于那些非pCR且生物标志物表达从非TNBC转变为TNBC的患者，预后较差。这些发现进一步强调了在NAC后，对于有残留病灶的乳腺癌患者，重新检测生物标志物状态的重要性，为临床治疗提供重要的指导意义。