幼年皮肌炎(JDM)最新研究进展:病理机制、生物标志物与治疗方案

图片


导读

幼年皮肌炎(Juvenile Dermatomyositis,JDM)是一种儿童期发病的慢性自身免疫性疾病,主要特点为广泛性小血管炎,以特征性皮疹和对称性近端肌无力为主要临床特征,可并发心肺、胃肠道及神经等多系统受累。目前JDM的治疗主要采用糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗方案,但是大多数患儿对初始治疗没有完全应答,出现多次复发或者呈现出慢性持续状态,疾病管理方案仍需继续优化。本综述将以发病机制和生物标志物作为背景,阐述当前JDM治疗方案的进展情况。


病理机制和生物标志物


目前,JDM的发病机制尚不完全清楚,当前研究表明可能与免疫细胞失调、炎症、遗传和环境因素有关。JDM的治疗面临挑战,缺乏特异性生物标志物,但近年来的研究进展为疾病的病理机制和治疗提供了新的见解。


01

免疫细胞亚群

研究发现JDM患者的肌肉活检中存在包括T细胞和B细胞在内的炎症性免疫细胞浸润。此外,与B细胞生存相关的基因(如BAFF)的表达与疾病活动性相关。


02

线粒体生物标志物

JDM肌肉的基因表达数据显示线粒体功能障碍,这通过增加的循环线粒体DNA和MT-ND6蛋白表达得到证实。抗线粒体自身抗体与肌酸激酶(CK)和钙化症相关。


03

中性粒细胞和中性粒细胞外陷阱(NETs)

在JDM中,低密度粒细胞(LDGs)和NETs的形成与疾病活动度相关。NETs是细胞外DNA和染色质的网络,含有颗粒、线粒体DNA和组蛋白。


04

内皮/血管生物标志物

血管病变是JDM病理机制的重要部分。血管异常、血管生成和内皮激活的标志物与JDM的疾病指标或临床特征相关。


05

干扰素(IFN)

IFN及其相关基因和蛋白表达在JDM患者的关键组织(血液、肌肉和皮肤)中持续增加。IFN-alpha在JDM外周血液中的增加通过单分子阵列分析(Simoa)发现。IFN相关蛋白,如galectin-9和CXCL10,已被验证为与疾病活动相关的生物标志物。


治疗建议


JDM的治疗药物主要是免疫抑制或免疫调节类,其机制概述见表1,然而药物的随机对照试验有限,治疗主要基于低质量数据,例如病例报告、回顾性研究和开放标签前瞻性研究。目前这些数据已被汇编成专家推荐或共识治疗计划,有助于指导治疗。

 

表1 青少年皮肌炎当前疗法的作用机制

图片

a包括泼尼松和甲泼尼松龙及等效物

Ab:抗体;CTLA4:细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4;Fc:片段结晶区;IgG:免疫球蛋白G;IL:白介素;PMNL:粒细胞;TNF:肿瘤坏死因子。


01

初始治疗

多数治疗方案以大剂量糖皮质激素(如高剂量口服泼尼松或脉冲式静脉注射甲泼尼龙)和甲氨蝶呤(MTX)开始。对于中度JDM,所有推荐方案都包括MTX和高剂量泼尼松,可视病情选择添加静脉注射甲基泼尼松龙(IVMP)或IVMP和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗。对于皮肤表现为主的JDM,所有方案都包括羟氯喹,可加用MTX或MTX联合高剂量泼尼松(表2)。


表2 JDM的初始治疗建议及共识方案

图片


02

难治性JDM的治疗

尽管对于JDM的治疗选择多样,但大多数患者都存在慢性或反复发作的特点,对于这类难治性患者,治疗指南更加多样化,包括多种选择或组合,如生物制剂疗法(表2)。在目前的指南和共识治疗计划(CTPs)建议中,都将大剂量糖皮质激素作为中度至重度JDM初始治疗的主要药物。除了以皮肤症状为主、重度JDM及伴有间质性肺病(ILD)的JDM外,建议中都推荐使用MTX。IVMP也作为大多数建议推荐的备选方案。此外一些建议还推荐了MTX的替代品。对于中度患者,环磷酰胺(CYC)通常也作为一种治疗选择。


对于难治性JDM的治疗,尽管IVIG是最常使用的,但来自世界各地的建议存在更多差异。总体方案包括吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素(CsA)、硫唑嘌呤(AZA)、CYC以及生物制剂,包括利妥昔单抗(RIT)、肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)、阿巴西普和托珠单抗,以及血浆置换。


表3 难治性JDM的治疗建议及共识方案

图片

A/sm:增加或替换选择;Alt:替代方案;Arm:四种生物选择之一;Cons :考虑;Op:增加方案;Swop:替换方案;ABAT:阿巴西普;ADA:阿达木单抗;AZA:硫唑嘌呤;BSR:英国风湿病学会;CARRA:儿童关节炎和风湿病研究联盟;CNI:钙调神经磷酸酶抑制剂;CSA:环孢素;CYC:环磷酰胺;DMARD:改善病情的抗风湿药;GC:高剂量口服糖皮质激素;GKJR:德国和奥地利儿科风湿病学会;HCO:羟氯喹;ILD:间质性肺病;INF:英夫利昔单抗;IVIG:静脉注射免疫球蛋白;IVMP:静脉注射甲泼松龙;JADM:幼年型肌痛性皮肌炎;JDM:幼年型皮肌炎;Mod:轻度;MMF:霉酚酸酯;MTX:甲氨蝶;PE:血浆置换;RIT:利妥昔单抗;S/Sev:严重;SRGPRD:日本厚生劳动省支持的儿童风湿病科学研究小组;SHARE:欧洲儿童风湿病单一中心;Tacro:他克莫司;TNFi:肿瘤坏死因子a抑制剂;TOCI:托珠单抗。

x:已公布治疗建议或共识治疗计划的一部分


03

新兴治疗

新兴治疗提供了更精准的治疗选择,可能为JDM患者带来更好的疗效和更少的副作用(表4)。


针对IFN信号通路的治疗,目前研究表明,Janus激酶(JAK)抑制剂显示出治疗JDM的潜力。针对B细胞的方案,包括抗CD20抗体(如利妥昔单抗)和其他B细胞靶点(如BAFF、TACI、CD19)。关于自体CAR-T细胞疗法在JDM中的应用中,也展示了通过靶向B细胞可以重置免疫系统,并具有可以使患者停用所有免疫抑制治疗的潜力。最后,针对线粒体功能障碍和NETs的治疗,N-乙酰半胱氨酸(NAC)和二甲双胍在相关的研究中,也都被证明可能对JDM的治疗有益。


表4 幼年型皮肌炎治疗新兴疗法的作用机制

图片

Ab:抗体;BAFF b:细胞活化因子;BCMA b:细胞成熟抗原;CAR :嵌合抗原受体;FcGammaRIIb: 免疫球蛋白G Fc段低亲和力受体Ⅱb;IFN :干扰素;IFNAR1 :干扰素α和β受体亚基1;JAK:janus激酶;TACI :跨膜激活剂和CAML相互作用剂。


结论


JDM是一种复杂的疾病,需要综合考虑疾病的严重程度、患者的具体情况以及可能的长期并发症来制定个体化的治疗方案。随着对JDM病理机制的深入了解,未来可能会有更多针对性的治疗方法被开发出来。目前,JDM的治疗主要集中在控制炎症和缓解症状,但新兴的治疗策略提供了更多的希望,尤其是针对IFN信号通路和B细胞的治疗。这些治疗策略可能为JDM患者提供更有效的治疗方法,改善他们的生活质量,并减少长期并发症。随着研究的进展,我们期待能够为JDM患者提供更加精准和个性化的治疗方案。


参考文献:Kim, Hanna. Juvenile Dermatomyositis: Updates in Pathogenesis and Biomarkers, Current Treatment, and Emerging Targeted Therapies. Pediatric Drugs, 2024, doi: 10.1007/s40272-024-00658-2.