前言
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）已圆满闭幕，作为亚洲区域多学科肿瘤学的年度盛会，本次公布了多项全球及亚太地区的最新科研及临床进展。值得骄傲的是，中国在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得了显著成就，多项研究成功入选，其中EGFR-TKI单药及其联合化疗模式并驾齐驱，共同引领EGFR突变NSCLC一线治疗崭新篇章。值此之际，医脉通特邀新疆医科大学附属肿瘤医院韩志刚教授，深入探讨EGFR-TKI单药及其联合化疗方案在EGFR突变晚期NSCLC患者中的应用价值。
韩志刚 教授
新疆医科大学附属肿瘤医院 肺内科一病区 科室主任
主任医师 硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺癌标志物协作组副组长
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国研究型医院分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会常委
新疆抗癌协会肺癌专业委员会委员
EGFR-TKI单药筑基，真实世界研究引领一线治疗标准
近年来，抗肿瘤新药和治疗手段层出不穷，极大地改善了肿瘤的治疗效果，患者的生存时间得以延长。特别是在EGFR突变晚期NSCLC治疗领域，EGFR-TKI的不断更新迭代，使患者的预后得到了显著改善。III期随机对照研究已证实，三代EGFR-TKI可突破既往EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC一线靶向治疗的生存瓶颈，为患者带来了超过3年的总生存获益，并因此成为EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者的一线治疗首选方案[1]。然而，在临床实践中，三代EGFR-TKI单药一线治疗对临床结果影响的数据有限。因此，在随机对照试验基础上进行真实世界研究对于了解三代EGFR-TKI在临床实践中的效果具有重要价值。
FLOURISH是一项多中心、非干预性、前瞻性、真实世界研究，在中国22家研究中心开展，旨在评估奥希替尼单药一线治疗中国EGFR突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者在真实世界中的临床效果。其中481例患者符合条件并至少接受1次奥希替尼单药一线治疗（全分析集，FAS）。主要终点为至治疗停止时间（TTD），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性[2]。
在今年ESMO Asia大会中，FLOURISH研究喜迎数据更新。疗效结果显示，中位随访21.8个月后，总人群的中位TTD为24.6个月（95% CI，22.4-26.7），中位PFS为19.4个月（95% CI，16.2-20.4），中位OS为41个月（95% CI，39.7-NR），3年OS率高达60.6%（95% CI，55.3-65.4%）。在不同EGFR突变亚组中，Ex19del患者的中位TTD为28.6个月，中位PFS为20.6个月，中位OS为41.0个月；L858R突变患者的中位TTD为20.5个月，中位PFS为15.4个月，中位OS为37.2个月。在基线CNS转移患者中，中位TTD为22.2个月，中位PFS为15.6个月，中位OS为40.1个月，3年OS率为59.7%（95% CI，50.5%-67.7%）。安全性结果显示，奥希替尼单药治疗期间，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为6.2%，导致停药的TRAE发生率仅为4.0%，奥希替尼的整体耐受性良好，未报告新的安全信号。FLOURISH研究表明，奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者在真实世界环境中的疗效与既往数据相当，且具有可接受的安全性[2]。
图1. FLOURISH研究FAS人群的TTD、PFS和OS分析
图2. FLOURISH研究基于不同EGFR突变类型的TTD、PFS和OS分析
图3. FLOURISH研究基于有/无CNS转移的TTD、PFS和OS分析
FLOURISH研究还报告了奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的获得性耐药数据。结果显示，奥希替尼单药一线治疗在中国真实世界中的获得性耐药机制与既往研究一致。在90例进展后使用组织或血浆样本进行NGS检测的患者中，56.2%的患者检测到耐药相关基因组谱，其中16.9%为EGFR依赖性，39.3%为EGFR非依赖性。在35例有基线和进展后样本配对的患者中，42.9%的患者获得性耐药机制已知，其中11.4%为EGFR依赖性，31.4%为EGFR非依赖性。EGFR依赖性耐药包括EGFR L718Q（5.7%）和EGFR扩增（5.7%），而MET扩增（11.4%）是最常见的EGFR非依赖性耐药，也是奥希替尼单药一线治疗的主要耐药机制之一。研究还发现NKX2-1扩增（14.3%）和FANCM扩增（8.6%）是奥希替尼单药一线治疗的新型潜在耐药机制，但尚需进一步探索[3]。
此外，其他三代EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变NSCLC的真实世界研究也在开展中。一项真实世界研究探索了阿美替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性，结果显示，一线接受阿美替尼治疗的患者ORR为71%，中位PFS为16.7个月[4]。一线阿美替尼进展后的耐药谱显示，23.1%的患者为EGFR依赖性突变，主要包括EGFR扩增、EGFR C797S等；38.5%的患者为EGFR非依赖性突变，其中MET扩增发生率最高，与奥希替尼耐药谱一致[5]。这些研究均从真实世界角度验证了三代EGFR-TKI的临床获益与获得性耐药机制，为其临床应用增添了更多更可靠的循证医学证据。
EGFR-TKI联合升级，联合化疗模式助力患者疗效提升
在医学研究的不断深入以及患者需求日益增加的趋势下，EGFR突变晚期NSCLC的治疗探索已逐渐从靶向单药向联合治疗模式转变。作为全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的国际多中心、开放标签、随机III期临床研究，FLAURA2评估了奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。主要终点结果显示，无论是研究者评估（25.5个月 vs. 16.7个月；HR=0.62，95% CI 0.49-0.79，P<0.0001）还是盲态独立中心评估（BICR）（29.4个月 vs. 19.9个月；HR=0.62，95% CI 0.48-0.80，P=0.0002），奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药的PFS获益均可显著延长约9个月，疾病进展或死亡风险下降38%[6]。
图4. FLAURA2研究全人群的PFS分析（A. 研究者评估；B. BICR评估）
此外，FLAURA2研究在各个亚组也呈现出一致的获益趋势，尤其是临床预后较差的L858R突变和中枢神经系统（CNS）转移患者。结果显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗在L858R突变亚组（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63，95% CI 0.44-0.90）和基线伴CNS转移亚组（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47，95% CI 0.33-0.66）的中位PFS均可延长约11个月。在安全性方面，奥希替尼联合化疗相较于单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率虽有增加，但多为化疗相关毒性，临床已有较为完善的处理方法，联合治疗的整体安全性可控可管理[6]。
图5. FLAURA2研究L858R突变亚组和CNS转移亚组的PFS分析
FLAURA2研究还公布了中国队列数据，该研究共纳入131例中国患者，结果显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗亦可有效改善PFS（研究者评估：27.4个月 vs. 22.3个月，HR=0.56，95% CI 0.34-0.92；BICR评估：33.2个月 vs 22.0个月，HR=0.58，95% CI 0.34-1.01），且奥希替尼联合化疗的整体安全性可控可耐受，该结果与全球人群数据获益一致，这对于三代EGFR-TKI联合化疗在国内的临床应用更具实际指导价值[7]。
图6. FLAURA2研究中国队列的PFS分析
除FLAURA2研究外，其他三代EGFR-TKI联合化疗方案在中国EGFR突变晚期NSCLC患者中也取得了初步成果。一项单臂II期研究探索了阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的疗效，主要终点为PFS。初步分析结果显示，总人群的中位PFS尚未达到，客观缓解率（ORR）为88.2％，基线伴CNS转移亚组的ORR为89.4％[8]。目前，三代EGFR-TKI联合化疗的多项III期临床研究仍在进行中。但从以上研究结果可以看出，三代EGFR-TKI联合化疗可作为中国EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗新选择。
细分人群，优化EGFR突变NSCLC一线治疗决策
随着EGFR-TKI联合化疗方案在国内临床落地，EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗策略将面临多种治疗选择，包括TKI单药以及联合化疗模式。在这种情况下，如何为患者制定最优的治疗方案成为目前亟待解决的关键问题。从FLAURA2研究可看出，L858R突变患者和CNS转移患者在联合治疗方案中取得了更优的临床获益，中位PFS延长约11个月，或可作为EGFR-TKI联合化疗的潜在获益人群。此外，FLAURA2探索性分析还显示，对于TP53共突变患者，联合治疗可降低43%的疾病进展或死亡风险（HR=0.57，95% CI 0.29-1.12）[9]；对于基线胸外转移患者以及高肿瘤负荷（≥3个转移病灶）患者，EGFR-TKI联合化疗的中位PFS均较单药治疗更优（基线胸外转移：25.1个月 vs. 16.4个月，HR=0.54，95% CI 0.41-0.71；高肿瘤负荷：24.9个月 vs. 16.4个月，HR=0.57，95% CI 0.43-0.77）[10]。这些数据提示，存在以上一种或多种不良预后因素的患者或可优先选择EGFR-TKI联合化疗，以实现最大临床获益。
除以上临床特征外，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）/微小残留病灶（MRD）等生物标志物选择最佳治疗方案也是目前精准治疗探索的重要方向。今年ESMO Asia大会公布了一项真实世界FLAME研究，探索了奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC基线及治疗3周后ctDNA中EGFR突变的动态变化。结果提示，治疗3周后ctDNA持续阳性的患者可能存在较高的肿瘤负荷，此类患者可能需要更积极的治疗策略[11]。因此，接受EGFR-TKI单药治疗3周后ctDNA仍持续阳性的患者，或可考虑及时调整治疗手段，选择疗效更优的联合治疗方案以改善预后，但该治疗策略目前尚无研究证实。期待未来随着生物标志物检测技术的不断进步和临床数据的积累，基于ctDNA/MRD等生物标志物的个体化治疗策略将逐渐成熟和完善，为更多EGFR突变NSCLC患者带来更精准、更有效的治疗方案。同时，我们也期待更多创新药物的研发，以丰富EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗选择，共同推动精准医疗的发展。