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《自然·通讯》:星形胶质细胞配角逆袭!科学家发现星形胶质细胞调控神经元活动的机制

*仅供医学专业人士阅读参考

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前脑区域的侧隔(LS)参与大脑压力反应和焦虑的调节,还与恐惧、社交能力、进食、空间记忆等功能有关。LS神经元主要由γ氨基丁酸(GABA)能神经元组成,对各种厌恶和压力刺激做出反应。LS接受来自海马等脑区的输入,并与前额皮质、下丘脑等区域形成复杂的连接和局部回路,不同回路可能支持着LS的不同功能。


研究显示,LS的不同神经元亚群在调控压力、社交缺陷和焦虑等方面具有不同作用,非神经元细胞(如星形胶质细胞)也可能通过调节突触环境和释放胶质递质影响LS功能。


来自韩国大邱庆北科学技术院和首尔大学的研究团队探索了LS星形胶质细胞对LS神经回路及其功能的影响,首次确定了星形胶质细胞感知压力、并调节神经元反应的机制


研究结果表明,小鼠遭遇厌恶或压力应激时,LS星形胶质细胞被激活,细胞内Ca2+水平升高,从而影响背侧(LSd)和中间(LSi)LS的突触传递


具体来说,星形胶质细胞通过释放腺苷信号分子调节突触传递,腺苷A1受体减少兴奋性突触传递,腺苷A2A受体增强抑制性突触传递,从而影响LS区域的神经回路,导致小鼠社交回避和焦虑样行为


研究发表在《自然·通讯》杂志上。


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研究人员利用免疫荧光染色,描绘了不同情境下LS星形胶质细胞的反应。研究显示,星形胶质细胞对小鼠的不同行为产生反应,表现为细胞内Ca2+水平的快速变化。小鼠遭遇威胁性视觉刺激(如模拟的空中捕食者接近)、电击、悬尾或束缚压力时,Ca2+水平迅速升高,但是中性、奖励性刺激以及社交互动中探索阶段,Ca2+水平没有发生明显变化。


将LS分为背侧(LSd)、中间(LSi)和腹侧(LSv),LSd星形胶质细胞对危险性视觉刺激和电击的反应较强,LSi和LSv对悬尾和束缚压力的反应较强,表明LS星形胶质细胞在不同亚区内对不同类型的刺激(如危险、恐惧和压力)产生不同的反应。


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LS星形胶质细胞对压力和厌恶刺激产生反应


接下来,研究人员探究了厌恶刺激驱动LS星形胶质细胞Ca2+水平变化的机制。对于输入信号,研究人员通过向LS注射逆行腺相关病毒,找到了投射至LS的脑区,包括海马、边缘下皮层和下丘脑外侧区,而抑制海马的兴奋性神经元,可以显著减少LSd星形胶质细胞对厌恶刺激的Ca2+反应,表明海马输入在星形胶质细胞的厌恶反应中发挥了重要作用。


那么,星形胶质细胞的厌恶反应对神经元活动造成了怎样的影响呢?


研究人员使用化学遗传方法激活LS星形胶质细胞,发现星形胶质细胞可以通过调节突触传递抑制神经元活动,LSd和LSi神经元兴奋性突触后电流(sEPSC)频率降低,LSi神经元的抑制性突触后电流(sIPSC)频率增加,并且星形胶质细胞的调节功能具有局部特异性,即对附近神经元的抑制较强,对远处神经元的抑制较弱。


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星形胶质细胞通过调节突触传递影响神经元


腺苷信号是星形胶质细胞调控突触活动的主要机制之一,于是接下来,研究人员评估了腺苷及其受体在星形胶质细胞厌恶反应中的作用。使用腺苷A1受体拮抗剂,可以逆转LSd和LSi神经元中的sEPSC频率降低,激活腺苷A1受体则会进一步降低sEPSC频率;阻断腺苷A2A受体,可以逆转LSi神经元中的sIPSC频率增加,激活则进一步增加sIPSC频率。


由此看来,星形胶质细胞对突触的调节作用主要是通过突触前机制完成的。通过调节突触前机制,星形胶质细胞能够特异性地调节突触活动,并对神经元产生抑制作用。


我们再来把目光集中到星形胶质细胞和神经元之间。LSd和LSi星形胶质细胞的激活都能够引发周围神经元的激活,但是,LSd星形胶质细胞更倾向于影响与神经肽Y(NTS)相关神经元,LSi星形胶质细胞则主要影响与类固醇受体2(Crhr2)相关的神经元。


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不同区域星形胶质细胞对神经元造成特异性影响


不同区域星形胶质细胞对神经元的特异性影响,也反应在小鼠的行为和生理表现上。使用化学遗传方法激活星形胶质细胞,小鼠并未出现明显的行为变化,但是LSi小鼠心率和血液皮质酮增加;在社会失败压力条件下,激活LSi和LSd星形胶质细胞都显著增加了小鼠的焦虑和社交回避行为。


也就是说,LSi星形胶质细胞主要在无压力的小鼠中影响生理反应,产生激素和交感神经反应;而LSd星形胶质细胞主要在压力条件下调节行为反应,特别是焦虑和社交回避行为


接下来,我们回到最开始的时候——星形胶质细胞的Ca2+水平变化介导了厌恶和压力刺激下的神经元反应,通过过表达质膜Ca2+泵来抑制星形胶质细胞中的Ca2+升高。在压力条件下,LSd星形胶质细胞过表达质膜Ca2+泵,可以减轻小鼠的焦虑样行为和社交回避;LSi星形胶质细胞过表达质膜Ca2+泵后,未见明显的行为或生理变化,进一步验证了LSi星形胶质细胞偏向于影响无压力下的生理反应。


总的来说,研究展示了LS星形胶质细胞在厌恶和压力应激条件下,如何通过调节神经元活动来影响小鼠的行为反应,并阐明了其在分子和神经回路层面的作用。研究有助于更精确地理解压力反应,为开发新的压力或焦虑治疗方法提供了可能性。

参考文献:

本文作者丨王雪宁

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