【导读】免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中显示出显著的疗效。然而，免疫相关不良事件（irAEs）是免疫疗法面临的重大挑战，尤其是作为主要不良反应的相关性肺炎，可导致不可逆转的肺纤维化。
12月16日，南京医科大学与上海工程技术大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Ultrasound-Activated Precise Sono-Immunotherapy for Breast Cancer with Reduced Pulmonary Fibrosis”，本研究设计并制备了一种基于硅纳米粒子(DMSNs)的智能纳米药物，并装载了声敏剂PpIX。此外，还使用了一种对ROS敏感的连接体，通过共价键将免疫治疗药物PD-L1抑制剂(aPD-L1)连接到DMSNs上。外部超声激活PpIX产生ROS，破坏连接体并释放aPD-L1以诱导声动力疗法(SDT)和免疫疗法。这种声免疫疗法在肿瘤抑制、激发免疫反应和降低肺纤维化方面显示出了优异的效果。总的来说，这项研究为乳腺癌治疗提供了一种新的、高效、安全的方法，并扩大了免疫疗法的应用范围。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407609
研究背景
01
乳腺癌的发病率最高，是女性恶性肿瘤的第二大死因，严重影响女性的身体和心理健康。尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）的复杂性需要采用多方面的治疗方法。尽管癌症治疗策略，包括手术、化疗和放疗，取得了进展，但TNBC的复发和转移仍然是重大挑战，凸显了迫切需要创新的治疗模式。
近年来，免疫疗法取得了重大进展，它利用人体免疫系统来靶向癌细胞，已成为有效的癌症治疗方法。然而，由于这些药物在组织中不受控制的积累以及其固有的生物学活性，免疫相关不良事件（irAEs）给免疫疗法带来了重大挑战，尤其是在TNBC中，免疫检查点抑制剂相关性肺炎是最主要的不良反应，肺炎可导致不可逆转的肺纤维化。
激活T细胞表面的生物硫醇可能为免疫疗法提供了一个局部靶点。此外，研究人员设计了纳米簇，可以在TME中释放程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体，增强过继性T细胞癌症疗法的疗效，同时减少其副作用。然而，这些免疫刺激剂依赖于内源性刺激物，这可能不足以实现可控的药物释放。因此，开发具有高空间和时间激活精度的免疫疗法，可以提高治疗效果并减少免疫相关副作用，这将极大地促进和利用免疫疗法。
超声波（US）可以穿透超过10厘米的组织，因此对于治疗深部肿瘤，如乳腺癌，非常有效。值得注意的是，与光基疗法相比，声动力疗法（SDT）因其非侵入性和深层组织穿透性而受到认可。在SDT中，声敏化剂产生活性氧物种（ROS），此外，SDT还可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。经历ICD的细胞通过称为损伤相关分子模式（DAMPs）的内源性分子发出应激信号，这些信号被抗原呈递细胞检测到，从而引发由细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）驱动的适应性免疫响应，进一步增强免疫检查点抑制剂的效能。
研究进展
02
在之前研究的基础上，研究人员发现DMSNs-PpIX-aPD-L1联合US疗法能够通过有效释放DAMPs触发ICD。为此，研究人员对肿瘤组织进行了免疫荧光染色分析。在DMSNs-PpIX-aPD-L1+US治疗组中，HMGB1和CRT的荧光强度明显增强。这些观察结果促使研究人员进一步探究治疗策略可能的免疫学效应，重点是促进DCs成熟和T细胞浸润，因为在已建立的肿瘤中，ICD和PD-L1抑制均可通过促进DCs成熟和T细胞激活实现有效的肿瘤抑制。图1A、B显示，DMSNs-PpIX-aPD-L1+US组的DCs成熟显著增加（≈36%），远高于对照组（25.5%），表明免疫响应更强。对肿瘤切片进行免疫组织化学分析显示，DMSNs-PpIX-aPD-L1+US治疗后肿瘤细胞的PD-L1表达减少，表明有效抑制了肿瘤细胞的PD-L1表达。
图1：由DMSNs-PpIX-aPD-L1激活的免疫响应
CTLs（CD8+ T细胞）和（CD4+ T细胞）是启动靶向癌症的免疫响应的关键因素。因此，在不同的治疗后对肿瘤中CD8+和CD4+ T细胞的存在情况进行了检查。与DCs成熟情况一致，与对照组（16.5%）相比，DMSNs-PpIX-aPD-L1+US组（36.4%）的CD8+水平更高，表明DMSNs-PpIX-aPD-L1和US的协同作用增强了更强的免疫激活。免疫荧光分析进一步证实了DMSNs-PpIX-aPD-L1+US治疗后肿瘤中CD8+T细胞的浸润增加。此外，肿瘤内炎症细胞因子水平与免疫功能相关，因此评估了白细胞介素-12（IL-12）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）。DMSNs-PpIX-aPD-L1+US治疗显著促进了这些细胞因子在肿瘤中的分泌。这些结果表明，DMSNs-PpIX-aPD-L1+US不仅抑制已建立的肿瘤生长，而且还激活免疫响应，为抑制肿瘤复发提供防御作用。
结论
03
成功研发的新式超声免疫疗法纳米药物DMSNs-PpIX-aPD-L1，可以在精准治疗乳腺癌的同时减少aPD-L1的免疫毒性。此外，这种精确的治疗还能在肿瘤内增强免疫反应，同时显著减少在aPD-L1治疗中常见的肺纤维化。这种方法能确保最大限度的治疗效果，同时将副作用降至最低，这对于预防乳腺癌免疫疗法引起的肺纤维化至关重要。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407609
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