细菌耐药是全人类面临的重大公共卫生危机，尤其是耐碳青霉烯类革兰阴性菌（CRO）对临床抗感染治疗带来巨大挑战，多黏菌素作为目前应对CRO感染的最后一道防线，近年来在临床中备受重视。为促进其合理应用，苏州大学附属第一医院王俊教授团队基于真实世界数据，对不同类型多黏菌素在CRO所致血流感染患者中的抗菌疗效和安全性进行了回顾性研究，相关研究结果于今年第11届亚太感染控制学会（APSIC）国际大会上发表并入选为优秀壁报。
值此契机，医脉通特邀王俊教授深剖研究结果，探寻未来发展。
王俊 教授
医学博士，主任医师，副教授，学术型与专业型硕导 苏州大学附属第一医院重症医学科副主任、教研室副主任
江苏省第六期“333高层次人才培养工程”培养对象
苏州市第七批姑苏卫生重点人才
意大利锡耶纳大学医院访问学者
中国医师协会重症医学医师分会青年工作组委员
江苏省医师协会体外生命支持专委会 副主任委员
江苏省医学会重症医学分会 委员
江苏省免疫学会感染免疫专委会 常务委员
苏州市医学会重症医学分会 常务委员兼学术秘书
苏州市医师协会体外生命支持分会 主任委员
苏州市中西医结合学会重症医学专委会 副主任委员
以核心作者发表SCI论文20余篇，单篇IF最高21.405；第一完成人获省市级科技奖项一等奖2项
中央电视台纪录片《ICU的日与夜》第三集“希望”的主要参与者
CRO作为对临床抗感染威胁较大的主要耐药菌，可引发多部位感染，其中血流感染是比较常见的类型。能否请您介绍一下CRO所致血流感染的流行病学及患者预后特征？
血流感染是住院患者中比较常见的感染类型，有研究表明1，住院患者血流感染发生率大概在6%~8%之间，且感染的病原体以革兰氏阴性菌为主，大概占到42.8%，其中比较常见的包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、还有铜绿假单胞菌，这四类细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率近年来仍然处于高位。
根据2024年发布的全国革兰阴性菌耐药监测报告2，耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌（CRAB）检出率高达59.5%；其次，耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌（CRPA）占到18.4%，还有耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌（CRKP）占到13.1%，这也是临床当中最为关注的，对抗感染的威胁最大的几种耐药菌。
预后方面，血流感染患者往往起病比较急、进展也比较快、死亡率比较高，尤其是由CRO这些耐药菌感染导致的血流感染，往往预后是比较差的。比如CRE所致的血流感染，患者死亡率可达到40%~50%3,4，CRAB导致的血流感染，死亡率达到39%~71%5-8，CRPA所致的血流感染，死亡率高达30%~39%9,10，所以我们要做好早期的监测，准确及时的诊断，给予一些充分合理的抗感染治疗方案，这对于改善患者的预后、降低血流感染导致的死亡率尤为重要。
面对居高不下的CRO感染，治疗方面，当前我国临床主要依赖于常说的“三剑客”。能否请您为我们简要介绍“三剑客”在CRO血流感染中的临床应用现状？
我们临床上常说的用于CRO感染治疗的“三剑客”，其实主要指的就是多黏菌素、替加环素，还有头孢他啶阿维巴坦这三大类的药物。这三大类抗生素中，替加环素和头孢他啶阿维巴坦，对部分CRO是有效的，而多黏菌素对于三大主要耐碳青霉烯细菌，比如CRAB、CRPA和CRE都具有较好的抗菌活性，所以近年来在CRO感染的治疗中备受重视，也有很多指南去进行了相应的一些推荐，可以广泛应用于CRO所致血流感染的经验性治疗以及目标性治疗，整体表现良好。
表1 国内外指南共识中有关多黏菌素用于CRO血流感染的推荐意见汇总11-14
注：MDR-GNB：多重耐药革兰阴性菌；CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌；CRO：耐碳青霉烯类革兰阴性菌
多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）是当前我国临床中应用较为广泛的多黏菌素，多项研究表明，采用CMS联合方案进行初始经验治疗后，患者的血流感染发生率以及死亡率均有明显下降；同时，用于目标性治疗的时候，CMS为基础的联合方案也可以显著降低患者死亡率。
表2 CMS在CRO BSI中的部分循证证据汇总15-20
注：CRKP：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌；CRAB：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌；MDR-GNB：多重耐药革兰阴性菌；XDR-GNB：广泛耐药革兰阴性菌；CRPA：耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌；BSI：血流感染；RTI：呼吸道感染；VAP：呼吸机相关性肺炎；HAP：医院获得性肺炎
如前所述，多黏菌素近年来在各类型CRO感染中均备受重视。据悉，近期由您牵头开展的关于不同类型多黏菌素在CRO血流感染患者中的抗菌疗效和安全性的回顾性研究，在2024年APSIC亚太感染控制学会国际大会中入选为优秀壁报，能否请您分享一下当初开展该研究的背景和契机？
目前，我们国家临床常用的多黏菌素类药物主要包括硫酸多黏菌素B（PMB）和多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）两种，两种药物的抗菌谱基本一致，抗菌作用机制也大致相同。国内外的多项指南也是做了一些推荐，两者均可用于治疗多重耐药以及泛耐药导致的血流感染。但是具体到两者在CRO感染中实际的临床疗效和安全性，目前绝大多数对比数据均来自于国外，且结果在某种程度上存在一定的争议，因此对于我国实际临床用药的参考意义可能就有限。
所以在这样的一个情况下面，我们的研究是基于真实世界的数据，对CMS和PMB在CRO血流感染患者中的疗效和安全性进行了一个回顾性的对比，希望通过这样一个研究为我们临床合理应用多黏菌素提供一些可行的参考。
请您详细介绍该研究的疗效与安全性结果？
首先，疗效方面，我们主要关注了四个指标，包括临床有效率、临床治愈率、患者住院天数和28天全因死亡率。结果显示21，CMS和PMB在各疗效终点的表现其实没有显著的差异，也就是说提示两者在CRO血流感染中疗效是相当的。
图1 疗效终点
安全性方面，我们主要对CMS和PMB的肾毒性、神经毒性、超敏反应和皮肤色素沉着进行差异性比较，这也是临床当中比较关注的几个副作用。结果显示21，CMS组未发生皮肤色素沉着，明显优于硫酸多黏菌素B，此外，两组的肾毒性、神经毒性，还有超敏反应并没有明显的统计学差异。
图2 安全性终点
结合临床实践经验，您认为该研究结果对于CRO血流感染治疗中多黏菌素的合理应用带来了哪些启示？以及为促进多黏菌素类药物在CRO血流感染中的合理应用，您未来还有哪些期待？
由于硫酸多黏菌素B它是直接以活性的形式在人体内发挥作用，静脉给药以后一到两个小时就可以达到血药的峰浓度。因此，我们说传统的观念一般认为硫酸多黏菌素B可能更适合用于血流感染的治疗，但是其实从我们这项研究结果来看，CMS和PMB在用于CRO的血流感染中，其实是具有相似的疗效，也就是说，CMS也适用于CRO血流感染的治疗。安全性方面，由于多黏菌素类药物治疗窗比较窄，产生肾毒性的浓度几乎是重叠的，因此，临床医生在使用过程中也比较关注这个问题。我们的研究结果初步证实，国产的CMS和PMB其实是相当的，为我们临床合理地选择以及应用多黏菌素药物治疗CRO血流感染提供了一些数据支持。当然，我们还是希望更大规模的随机对照研究来验证这样一个结果。总体来讲，本研究结果提示在CRO所致血流感染中，多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B静脉给药具有相当的疗效和安全性。
最后，对于未来临床中抗感染防治工作的一些期待，我个人主要有几点体会：
第一、对于院感来说，其实最好还是希望做在前面，做好感控管理，让耐药的发生降到最低，这可能是从根本上解决问题的一个办法。第二、在CRO感染发生之后，关于药物的选择和治疗。我们说要做联合药敏，以及治疗过程中药物监测一定要到位，从而提高药物疗效和药物使用的安全性。第三、治疗过程中，药物的精准递送非常重要，这关系到药物能不能精准地达到感染部位，产生效果，这是我们未来可能需要去关注的一些问题，从而达到缩短疗程、提高安全性等目的。第四、对于感染的治疗，当前我们主要关注的是抗生素的选择，其实抗生素之外的一些治疗同样重要，也期待未来能有一些新的治疗方案，能助力提高患者免疫能力，比如免疫细胞，尤其像中性粒细胞等如果能精准的转运至感染部位，发挥免疫细胞的抗感染作用，这也是未来耐药菌感染治疗的一个研究方向。
参考文献