急性重型溃疡性结肠炎 (ASUC)，以血性腹泻和全身炎症为特征，与结肠切除术需求增加和死亡风险有关。1955年具有里程碑意义的可的松试验不仅确定了至今仍是一线治疗药物的疗效，同时制定了第一套疾病严重程度标准和临床试验终点，打开了随后的ASUC试验格局。本系统综述评估了所有在重度UC住院患者中进行的干预性随机对照试验 (RCTs)，概述了过去到现在的治疗效果，以及试验特征在研究人群、纳入标准和研究设计方面的演变。本综述详细介绍了该领域正在进行的RCT，并提供了未来临床试验计划面临的挑战，以及如何克服这些挑战以开发新型的ASUC治疗方法。
ASUC临床试验的概况：从过去到现在
本综述纳入的试验结果发表于1955年10月至2023年 12月之间，研究对象为1940名患者 (51%为男性)，随访时间为2359每人年。研究对象的平均年龄在 33 岁至 46 岁之间，但一项专门的儿科RCT (平均年龄为 14 岁) 除外。16项RCT (48%) 在生物前期进行，17项RCT (52%) 在生物后期进行，单中心和多中心研究分布均匀。
在ASUC试验中研究的干预措施
评估ASUC患者药物干预的安全性和有效性的临床试验可大致分为六类。20世纪下半叶的RCT主要集中在类固醇和下丘脑-垂体-肾上腺轴、饮食限制和抗菌药物治疗上。在20世纪90年代末和世纪之交，研究人员将人们关注的焦点转向了钙调神经磷酸酶抑制剂和单克隆抗体。图1描述了自1955年以来通过RCT调查的干预措施的范围。
图1 1955年至2023年因UC住院患者的RCT演变，按时间和干预措施进行分类[1]
糖皮质激素
Truelove 和 Witts 在 20 世纪 50 年代初进行的具有里程碑意义的可的松试验开创了循证医学的新纪元，并代表了胃肠病学领域进行的首次 RCT。在这项对 213名患者进行的双盲、安慰剂对照、多中心 RCT 中，接受6周可的松治疗的ASUC在诱导缓解 (41.3% vs 15.8%) 和降低 2 个月 (4.6% vs 10.9%）和 9 个月 (6.4% vs 14.8%) 时的死亡率方面明显优于安慰剂。研究者将静脉血栓栓塞描述为死亡率增加的重要因素。这项开创性试验为后续试验的设计和实施提供了一个重要的模型，包括确定试验开始时的疾病严重程度、盲法、具有终点定义的客观疾病评估以及确保适当的试验随访以获得长期结果。后续试验确定，对于对口服制剂无反应的患者，氢化可的松是更有效的静脉注射用糖皮质激素 (以下称激素)，而注射用促肾上腺皮质激素没有提供额外的益处。
营养
20 世纪 60 年代末，全肠外营养 (TPN) 的出现引起了人们的兴趣，即让肠道休息是否可以消除摄入食物的抗原性和机械创伤。当时的主流观点是，TPN 可以促进受损肠道的修复，为营养不良的患者群体提供营养支持，并为炎症性肠病 (IBD) 患者带来更好的治疗效果。然而，20世纪80年代，两项由英国牵头的 RCTs 使用 TPN 作为静脉注射类固醇的辅助手段，结果显示 TPN 相关并发症增加，但结肠切除率或死亡率没有改善。
自 1970 年代以来，使用全肠内营养 (EEN) 消除 TPN 相关风险已积累了支持其对克罗恩病 (CD) 具有治疗作用的证据。在 Sahu 等人进行了一项开放标签 RCT 以证明其在 62 名患者队列中的疗效后，人们重新对将 EEN 视为治疗 ASUC 的营养方法产生了兴趣，这些患者以 1:1 随机分配到半要素 EEN 或标准护理。根据方案分析显示，EEN 组的炎症标志物 (C反应蛋白 [CRP] 和粪便钙卫蛋白)、住院时间和 6 个月住院/结肠切除术综合结果显着减少。虽然这项试验因 COVID-19 大流行而提前停止，也招募了目标样本量的50%以上，但该研究表明患者对激素的反应增强，从而凸显了需要进一步试验来证实这些发现。
抗生素
共有7项 RCTs 研究了单一或联合抗菌疗法对 272 名住院患者的疗效。由于 ASUC 与传染性结肠炎的表现相似，因此有人推测微生物可能在引发和延续结肠炎症方面发挥病因学作用。然而，小型 RCT 的结果并不令人鼓舞。万古霉素、甲硝唑、妥布霉素、利福昔明、环丙沙星和头孢曲松作为静脉注射激素的辅助药物使用时，并未显示出优于安慰剂。Turner 等人最近对 28 名儿科患者进行的试验表明，四联抗生素疗法具有一定益处。与仅接受激素治疗的患者相比，随机接受静脉注射激素和抗生素鸡尾酒疗法的患者在第 5 天表现出临床疾病活动度降低。抗生素组和非抗生素组的平均第5天儿童UC活动指数 (PUCAI) 分别为25±16.7和40.4±20.4 (P=0.037)。需要更大规模的研究来确定该策略是否与改善长期结局相关。
钙调神经磷酸酶抑制剂
7项 RCTs (5项环孢素 [CsA] 和2项他克莫司) 表明钙调神经磷酸酶抑制剂对住院的重度 UC 患者有效。病例报告和一项开放性研究显示静脉注射CsA对激素难治性UC有益，这为 Lichtiger 等人于 1994 年进行的一项关键的 RCT 提供了前期数据，该 RCT 研究了CsA对激素难治性 ASUC 的疗效。由于CsA在主要临床反应终点 (82% vs 0%，P<0.001) 以及较低的结肠切除率 (18% vs 44%) 和死亡率 (0% vs 11%) 方面优于安慰剂，该试验因伦理原因提前终止。D’Haens 等人随后表明，CsA单药治疗是激素的合适替代品，Van Assche 等人随后确定2mg/kg/天静脉注射剂量 (vs 4mg/kg/天剂量) 拥有更好的安全性和有效性。
他克莫司是另一种钙调磷酸酶抑制剂，于 1984 年在日本筑波山首次发现。它是从土壤细菌筑波链霉菌 (一种放线菌) 中分离出来的。由同一团队领导的2项日本安慰剂对照试验表明，他克莫司可有效诱导临床反应，用于治疗住院患者的激素难治性疾病。值得注意的是，一些患者病情较轻，这些试验未报告药物或手术抢救治疗率的结果，随访时间仅限于12周。
单克隆抗体类
在过去 25 年中，肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 被确定为 IBD 中的重要炎症介质，将其单克隆抗体引入治疗手段极大改变了临床实践。研究确定了7项 RCT，其中英夫利西单抗 (IFX) 作为 ASUC 治疗方案的一部分，包括两项主动比较研究。Sands 等人报告了第一个RCT的结果，由于招募速度缓慢，该研究比计划提前停止，计划招募的 60 名患者中只有11名被招募。50%接受IFX治疗的患者在 2 周时治疗成功，而接受安慰剂治疗的3名患者全部没有治疗成功。
2项大型多中心RCT表明，IFX在治疗ASUC方面具有与CsA同等的疗效和安全性。在CySIF试验中，Laharie 等人对 115 名患者进行了一项开放性 RCT，这些患者按 1:1 的比例分配接受IFX (第0、2 和6周5 mg/kg) 或CsA (每天2 mg/kg 静脉注射，共7天，随后每天5.5mg/kg 口服，共12周)。两组在第7天和第98天的治疗失败综合终点相似 (60% [CsA]vs 54% [IFX]，P=0.52)，不良事件概况也相似。在英国的 CONSTRUCT 试验中，Williams 等人对270名接受相同治疗方案的患者进行了一项头对头试验，表明两组在临床和成本效益、质量调整生存率、结肠切除率、死亡率和不良事件方面没有显著差异。
对静脉注射激素有反应的ASUC患者，最有效的维持治疗迄今为止尚不清楚，并受到先前治疗方案、合并症和患者选择等多种因素的影响。由Amiot等人领导的一项多中心、平行组、开放标签RCT进行了52周的随访，结果表明，在住院期间开始使用英夫利西单抗和硫唑嘌呤的联合治疗并迅速停用类固醇比使用硫唑嘌呤并采用标准的8周减量方案更能有效地防止治疗失败。
其他用于门诊治疗中度至重度UC的单克隆抗体尚未在治疗UC住院患者的随机对照试验中进行评估。鉴于VEGA试验的结果，使用第二种生物制剂或新型小分子抑制剂的抗细胞因子方法进行高级联合疗法 (ACT) 的效用也是ASUC值得探索的途径。这项概念验证研究表明，与单独使用任何一种药物相比，使用古塞奇尤单抗和戈利木单抗进行联合治疗可能对UC更有效。
Janus激酶抑制剂
Janus 激酶 (JAK) 抑制剂因其效力强、起效迅速、半衰期短、不易因低蛋白血症而导致药物损失降低敏感性以及缺乏免疫原性而受到关注，成为治疗 ASUC 的潜在候选药物。Singh 等人在一项 RCT 中报告了在 104 名 ASUC 患者中进行的双盲安慰剂对照 RCT 中，每日3次10毫克托法替尼联合静脉注射激素的疗效。主要终点是第 7 天的治疗反应 (Lichtiger 指数连续 2 天下降 >3 分且总分<10，无需抢救治疗)。托法替尼在第 7 天临床反应 (83% vs 59%，P=0.007)、医疗抢救需求 (10% vs 22%) 和结肠切除术需求 (2% vs 8%) 方面均优于安慰剂。尽管托法替尼的剂量超出说明书范围，但大多数治疗相关不良事件都很轻微。其中，1名患者出现了硬脑膜静脉窦血栓形成，1名患者死亡。相比之下，安慰剂组有4人死亡。
其他疗法
在因UC住院的患者中试验了另外三种干预措施。IL-1以IL-1α和 IL-1β的形式存在，是一种促炎细胞因子，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可在许多免疫介导的炎症疾病中发挥作用。然而，一项包括113名患者的多中心RCT表明，在ASUC患者目前的静脉注射激素标准治疗中添加阿那白滞素并不能减少抢救治疗或结肠切除术的需要。虽然不能排除这两种细胞因子的促结肠炎作用——阿那白滞素可抑制IL-1α和IL-1β的活性，但这项RCT表明，IL-1阻断并不是ASUC的治疗目标。
Ben-Horin等人进行的另一项RCT强调，在激素治疗的同时，添加或继续使用美沙拉嗪对ASUC患者的益处并不大于单独使用激素。这些结果并不奇怪，因为早期基于人群的队列研究和 RCT 中的个体参与者数据表明，在门诊中，继续使用5-氨基水杨酸盐(5-ASA) 和生物制剂治疗中度至重度UC不会改善临床结局。
最后，Dulai 等人在两项针对需要二线治疗的高风险住院患者的假对照随机试验中表明，进行高压氧疗法 (HBOT) 来增加组织氧合可提高缓解率并减少对药物或手术抢救治疗的需求。目前正在进行一项更大规模的试验以确认治疗益处。护理机构是否能够使用高压氧疗法中心以及如何在常规临床护理中为住院UC患者提供高压氧疗法的实用性仍有待确定。
资格标准和招募表型分类
早期 ASUC 临床试验中研究人群的基线特征范围很广或未报告。疾病类型存在异质性，早期队列包括结肠 CD 患者或被描述为患有无法适当分类的非特异性结肠炎的患者。后来的试验使用Lockhart-Mummery和 Morson标准来区分UC和CD，随后使用临床、内窥镜或组织学标准进行更严格的测量，以便更好地对疾病进行分类。
确保准确地捕获和报告炎症负担和疾病/患者表型的其他措施也很重要。直肠炎患者——通常定义为累及结肠远端15cm，被8项试验排除，被9项试验纳入，其余 16项试验未对入组受试者的疾病程度进行评价。除1项试验外，所有 RCT 均纳入了先前接受过生物制剂或高级疗法治疗的患者，且对治疗次数没有限制。正在接受免疫抑制治疗的患者必须在随机分组前 2 周至 3 个月之间停止治疗。先前接受过高级疗法治疗 (除接受过抗TNF或CsA治疗外) 的报告很少。
试验入组时的疾病严重程度
5项RCT依靠主观临床判断来确定是否需要住院和静脉注射激素作为 RCT 入组标准。对于其余试验，使用多项指标来定义重度 UC，以确定入院时或激素失效后的某个时间点是否符合条件。在本次系统评价中，16项试验 (48%) 使用了原始的Truelove和Witts标准 (或其修改版)，其中仅招募了轻度、中度疾病或重度UC患者。修改后的标准已用 CRP 取代红细胞沉降率 (ESR) 作为全身炎症的标志物。尽管国际指南中CRP临界值>30mg/L是明确定义的，最近的数据表明，与原始标准中的 ESR 值相关的 CRP 水平更接近≥12mg/L。
Lichtiger评分是第二常用的评分。有 6 项 RCT (18%) 使用它来定义 ASUC 并评估治疗反应。与 Truelove 和 Witts 标准不同，Lichtiger 指数需要连续 2 天进行评估，没有客观因素，也不需要进行血液检查或全身炎症反应来诊断 ASUC。Mayo评分源自1980年代后期 5-ASA的临床试验，包括了客观因素，有 4 项 RCT 使用。患者总评分≥6，内窥镜子评分≥2，代表至少有中度活动性才能纳入。此外，其中两项试验采用了之前已验证的预后评分指标 (Ho 指数)，作为一种强化工具，用于筛选对静脉注射激素无反应、风险最高的患者。在另外两项试验中，根据Seo指数，纳入的患者至少为中度活动性UC，该指数将生物标志物与临床症状结合起来，具有较高的客观性。
招募
4项ASUC试验强调了招募患者方面的困难。最近两项RCT因未能达到目标样本量而提前终止，另一项近期研究的作者强调，他们的试验可能动力不足。
ASUC试验的终点
临床缓解最初由Truelove在1955年的激素试验中定义为无直肠出血、大便频率减少至每日1-2次且无全身症状。此后用于住院患者的疗效终点源自这一原始定义。
在本综述中，23 项 (70%) ASUC RCTs 以临床反应或临床缓解作为主要疗效终点，但定义存在很大差异。Truelove和Witts评分 (n=8)、Lichtiger评分 (n=5) 和部分Mayo评分 (n=4) 用于定义主要临床参数的主要终点，但这些定义在各个试验之间存在明显差异。内窥镜评估是门诊临床试验中客观评估 UC 疾病活动的黄金标准，3项研究使用了内窥镜评估并使用 Mayo 评分。
在评估治疗失败的9项 (27%) 试验中，定义更加一致，其终点定义为需要医疗或手术抢救治疗或死亡。使用主要终点评估治疗效果的中位时间为10天 (IQR 7-14 天)。
研究设计
早期试验招募的受试者数量很少，而且受到现代试验中未发现的方法缺陷的阻碍。过去几十年的研究样本量逐渐增加，但面临着招募困难的挑战。所有33项试验都是随机的，16项试验 (48%) 是双盲试验，5项试验 (15%) 是研究者盲法，11项试验 (33%) 是开放标签试验。在最初的可的松试验之后，13项ASUC RCTs是安慰剂对照。4 项试验旨在评估激素失败后的疗效，6项试验以激素作为辅助治疗。3项安慰剂对照试验测试了此前尚未证实其对治疗慢性活动性疾病有疗效的药物 (肝素和他克莫司)。在普通肝素与安慰剂的试验中，接受试验药物治疗的患者均无反应，一名患者出现危及生命的出血，需要手术治疗。表1总结了5个积极招募ASUC患者或最近完成招募的随机ASUC试验。表2总结了目前所面临的挑战和未来需要考虑的情况。
表1. 正在进行的UC住院患者干预试验的特征总结
表源：参考文献 [1]
表2 急性重型UC试验的挑战和未来的考虑的总结
表源：参考文献 [1]
总结
住院的 ASUC 患者仍然是发病率和死亡率的高危人群，可用的医疗选择有限。自 70 年前的第一次RCT以来，只有静脉注射激素、IFX和CsA可重复证明具有诱导缓解的功效。值得进一步研究的治疗方法包括排除饮食、快速起效的 JAK 抑制剂以确定最佳方案以及将高级疗法与单克隆抗体或新型小分子抑制剂联合使用。
ASUC 药物开发的临床试验因多种原因而受到阻碍，包括充分有力的研究 (特别是在大多数患者对激素有反应时的挽救性治疗) 以及对疾病严重程度定义、资格标准、试验终点和激素应如何处理缺乏共识。尽管在社区管理的UC患者的治疗选择越来越多，但对于病情严重到住院的患者，仍有许多未解决的需求。需要学术界、行业界和监管机构之间的合作来实施其中一些变革，以成功识别针对这一高危人群的新疗法。
致谢
中山大学附属第六医院 刘馨宇
浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
Honap S, Jairath V, Sands BE, et al. Acute severe ulcerative colitis trials: the past, the present and the future. Gut, 2024, 73(10) : 1763-1773.
转自：lBD Daily