前言
欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于2024 年12月6日至12月8日在新加坡盛大召开，纳入了肺癌领域多方面最新研究进展，其中一项正在进行中的探索真实世界中奥希替尼联合化疗一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变（Ex19Del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性的FOREFRONT研究重磅公布（728TiP）[1]。值此之际，医脉通特邀上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授解读FOREFRONT研究设计，展望其在EGFR突变晚期NSCLC治疗中的临床意义。
真实世界研究重磅亮相，EGFR-TKI联合化疗有望再添实证
FOREFRONT研究（NCT06376084）是一项前瞻性、多中心、真实世界观察性研究，旨在评估真实世界中奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究计划招募约700例来自60个研究中心的中国患者。所有分析将基于全分析集（FAS），即至少接受过一次奥希替尼联合化疗一线治疗的患者。中枢神经系统（CNS）分析集（cFAS）包括所有进行过脑部扫描并在基线时确认伴有CNS转移的患者[1]。
关键纳入标准：1.年龄≥18岁；2.接受奥希替尼联合化疗作为一线治疗；3.经组织学或细胞学证实的非鳞状不可切除的IIIB/IIIC/IV期NSCLC患者；4. EGFR突变（Ex19Del/L858R）；5. WHO体能状态评分为0-2；6.允许纳入稳定、无症状的CNS转移患者；7.允许纳入至少12个月内未接受任何治疗的复发患者。
主要终点为真实世界中评估的无进展生存期（rwPFS），定义为由研究者评估从一线治疗开始至疾病进展或死亡的时间。次要终点包括对化疗方案、剂量、疗程、诱导周期和维持周期时间的真实世界治疗模式评估，以及客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）的疗效终点评估。安全性终点为严重不良事件（SAEs）、治疗相关不良事件（TRAEs）和包括间质性肺炎、心力衰竭、血液毒性和实验室检查结果异常在内的特别关注的不良事件（AESI）。探索性终点包括至二线无进展生存期（PFS2）、至终止治疗时间（TTD）、至首次后续治疗时间（TFST）、中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）、后续治疗模式、进展模式和基因组特征（图1）。
图1. FOREFRONT研究设计
所有时间事件相关的终点将通过Kaplan-Meier法进行汇总。CNS缓解率将采用描述性统计，并提供Clopper-Pearson 95%置信区间（CI）。治疗模式、进展模式、新发CNS转移的发生率、安全性终点及探索性终点将以描述性统计呈现。安全性终点将根据CTCAE 5.0版本由研究者划分等级，并通过MedDRA进行编码。
截至2024年10月，该研究已招募超过100例患者。本研究是首个旨在通过真实世界数据支持奥希替尼联合化疗一线治疗中国EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者临床获益的研究，未来将进一步公布其研究结果。
专家点评
EGFR突变是NSCLC患者最常见的驱动基因变异，在亚洲人群中突变率高达30%-50%[2]。随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的不断优化，EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）不断延长，但突破现有标准治疗疗效边界的探索从未止步。FLAURA2研究是全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的随机对照III期临床试验，评估了奥希替尼联合含铂化疗对比奥希替尼单药作为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性，主要终点是由研究者评估的PFS。研究结果显示，奥希替尼联合化疗组的PFS较奥希替尼单药组延长约9个月（25.5 vs 16.7个月；HR=0.62 [95% CI 0.49-0.79]，P<0.0001），疾病进展或死亡风险下降38%[3]。FLAURA2研究为EGFR突变晚期NSCLC提供了新的一线治疗选择，EGFR-TKI联合化疗方案已然步入临床实践阶段[4]。
然而，在真实世界中EGFR-TKI联合化疗治疗模式及其对临床结局影响的数据仍较为有限。此外，临床试验的受试人群往往经过严格筛选，与真实世界患者的复杂性存在一定差异。因此，进一步评估真实世界中EGFR-TKI联合化疗一线治疗的疗效和安全性对于临床实践至关重要。除奥希替尼外，其他三代EGFR-TKI联合化疗方案开展的真实世界研究探索亦取得了初步成果，2024 WCLC公布了一项评估阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的真实世界研究，结果显示，中位PFS为30.5个月，OS尚未达到；ORR为78%，DCR为100%[5]。
本次ESMO ASIA大会公布了FOREFRONT研究设计，旨在探讨真实世界中奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究拟纳入60个中心的700例中国患者，有望通过多中心、大样本的前瞻性观察进一步巩固联合治疗方案的临床应用价值。此外，FOREFRONT研究专注于中国EGFR突变NSCLC患者，或将为这类人群提供本土化的真实世界支持证据。值得一提的是，除疗效终点和安全性终点外，FOREFRONT研究还评估了CNS疗效与进展后结局相关的探索性终点，这些结果的公布有望进一步指导联合治疗策略的优化和全程管理，助力个体化治疗。期待未来更多贴近临床实践的数据公布，与前瞻性研究数据结合，共同指导EGFR-TKI联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中一线策略的优化，增强临床医生和患者一线应用联合治疗方案的信心。
韩宝惠 教授
中华肺癌学院执行主席
上海市领军人才，上海市优秀学科带头人
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市胸科医院药物临床试验机构主任
亚太医学生物免疫学会副会长及肿瘤分会主任委员
国务院津贴获得者
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心专业委员会执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
中国医师学会肿瘤分会常委
参考文献：
[1]Baohui Han，et al. Osimertinib with Chemotherapy as First-line Therapy for Patients with Locally Advanced or Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor Mutation (EGFRm) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Prospective, Multi-centre, Real-World Study (FOREFRONT) .2024 ESMO ASIA.728TiP.
[2]Melosky B, Kambartel K, Häntschel M, et al. Worldwide Prevalence of Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):7-18.
[3]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines：Non-Small cell Lung cancer. 2024.V7.
[5]J. Xu, et al. Aumolertinib with Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Real-World Study. 2024 WCLC. EP.12A.22.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批号：CN-149952
有效期：11/03/2025
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