编者按：及时对疑似脓毒症患者启动广谱、有效的经验性抗感染治疗，是改善患者预后的重要举措，但在经验性治疗中，不同抗生素的使用是否有先后顺序的区别？近日，《临床感染性疾病》发表的一项回顾性研究，探讨了疑似脓毒症患者先使用β-内酰胺类药物或者先使用万古霉素对患者死亡率的影响。

早期给予有效抗生素治疗是降低脓毒症死亡率的重要举措。因此，指南将抗生素给药时间作为脓毒症治疗的关键指标[2-3]。然而，在经验性联合治疗中，抗生素给药顺序是否会影响患者预后，目前仍缺乏数据报道。临床中，不少疑似脓毒症的患者在经验性治疗中会使用广谱β-内酰胺类药物以及万古霉素来覆盖甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。但大多数情况下覆盖MRSA并不是必须的，而且当静脉通路受限时，先给予万古霉素（通常输注时间超过60分钟或更长）可能会潜在地延迟β-内酰胺类药物的给药[4-5]。

2022年CID杂志报道的一项多中心回顾性研究，纳入3376例血流感染的≥13岁患者，其中有2685例（79.5%）先使用β-内酰胺类药物，691例（20.5%）先试用万古霉素。研究结果显示，与先使用万古霉素相比，先使用β-内酰胺类药物可降低7天死亡率（aOR 0.48）和48小时死亡率（aOR 0.45）；而且在524例MRSA BSI患者中，先使用万古霉素也不能提高存活率（aOR 0.93）[4]。

那么，在更加广泛的脓毒症患者中，先使用β-内酰胺类药物或万古霉素是否也存在生存率差异？这项最新研究回顾性分析了2015年至2022年在5家美国医院的所有疑似脓毒症成人患者，在入院后24小时内接受了万古霉素和广谱β-内酰胺类药物的治疗。使用逆概率加权法（IPW）校正潜在的混杂因素，评估β-内酰胺类与万古霉素优先策略与住院死亡率之间的关系。

基线特征

与首先使用β-内酰胺类抗生素组相比，首先使用万古霉素组患者更年轻（中位年龄：65岁对比67岁），较少通过救护车到达（59.9%对比63.7%），更常被送入教学医院而非社区医院（73.0%对比70.6%），更常拥有医疗补助或私人保险，在过去90天内有更多住院记录（46.3%对比43.5%），合并症负担较低（中位AHRQ Elixhauser死亡风险评分：14对比15），在大多数初始生命体征（心率、呼吸频率、体温）和实验室值（白蛋白、阴离子间隙、葡萄糖、血细胞比容、乳酸、白细胞计数）上异常较少，需要较少的氧气支持（43.6%对比40.3%在室内空气下）和12小时内的血管加压药（21.4%对比24.1%）（所有比较的p值均小于0.05）。在研究的早期年份，更多患者先使用万古霉素（即，随着时间的推移，先使用β-内酰胺策略变得更为普遍）。两组患者在性别、种族/民族、中位体重指数（BMI）、合并症、血压及其他实验室检测方面没有显著差异。

感染诊断和微生物学结果

先使用万古霉素组患者皮肤和肌肉骨骼感染（20.0%对比7.8%，P<0.001）和多部位感染（10.5%对比7.3%，P<0.01）的比例更高，而先使用β-内酰胺组有更高比例的脓毒症（51.7%对比46.4%，P<0.001）、尿路感染（10.3%对比7.5%，P<0.001）和腹腔内感染（9.2%对比7.7%，P=0.004）；在肺部或中枢神经系统感染方面没有差异。两组的血流感染率（从24小时内抽取的血液培养）相似（16.3%对比15.5%，P=0.261），但在先使用万古霉素组中，有更高比例的MRSA培养阳性（4.5%对比3.2%，P<0.001）和MRSA血流感染（1.8%对比1.2%，P<0.001）。

图1. 先用β-内酰胺类药物组与先用万古霉素组中感染性诊断及微生物学结局的分布

抗生素使用时间

相比先使用β-内酰胺组，先使用万古霉素组患者的首次抗生素使用时间更晚（从急诊科到达起的中位时间：175分钟对比133分钟，中位时间差异42分钟，P<0.001）。在万古霉素首先组中，β-内酰胺的使用中位时间为到达后的339分钟，这意味着初始万古霉素输注和随后β-内酰胺输注之间的中位时间差异为164分钟（近3小时），从急诊科到达至首次β-内酰胺输注的时间差异为206分钟（约3.5小时）。在先使用β-内酰胺组患者中，万古霉素的中位时间为242分钟，这意味着初始β-内酰胺和随后万古霉素输注之间的时间差异为109分钟。

图2. 先用β-内酰胺类药物组和先用万古霉素组从急诊科到达至首次和第二次使用抗生素的中位时间（分钟）

协变量平衡和结局

在倾向得分匹配（IPW）后，两组之间的特征得到了很好的平衡，没有标准化平均差（SMDs）超过10%。粗略的住院死亡率在两组之间相似（β-内酰胺组为2874/21449[13.4%]，万古霉素组为538/3942[13.6%]，OR 0.98；95%CI：0.89-1.08；P=0.67）。在主要的IPW分析中，先使用β-内酰胺与显著较低的住院死亡率相关（aOR 0.89；95% CI：0.80-0.99；P=0.046）。当将首次抗生素使用时间的协变量替换为首次β-内酰胺使用时间时，这种关联减弱且不再显著（aOR 0.93；95%CI: 0.82-1.05；P=0.25）。

亚组和敏感性分析

IPW亚组和敏感性分析的结果表明，大多数亚组中先使用β-内酰胺有降低死亡率的趋势，但未达到统计学显著性，包括有阳性血培养的患者（n=4099，占队列的16.1%：aOR 0.80，95%CI：0.62-1.04）或阳性MRSA临床培养的患者（n=868，占队列的3.4%：aOR 0.91，95% CI 0.55-1.51），以及接受抗假单胞菌β-内酰胺的患者（n=23099，占队列的91.0%：aOR 0.91，95%CI：0.81-1.02）。然而，在12小时内无休克的脓毒症患者亚组中（n=9474，占队列的37.3%），先使用β-内酰胺与较低的死亡率有显著关联（aOR 0.80；95%CI：0.64-0.99）；这种关联在脓毒性休克亚组中未观察到（n=15 917，占队列的62.7%：aOR 0.92；95%CI：0.81-1.05）。使用更严格的休克定义（持续低血压和乳酸≥2.0 mmol/L）以及更紧的抗生素和器官功能障碍时间窗口（12h/6h和6h/3h）时，结果相似。

使用主要休克定义检查脓毒症与脓毒性休克亚组的基线特征，揭示了一些显著差异，包括更长的首次和第二次抗生素使用中位时间、更低的合并症负担、更低的疾病严重程度（大多数生命体征、实验室检查、氧气和血管加压药需求），以及脓毒症组中更多的皮肤/肌肉骨骼感染。值得注意的是，MRSA临床培养和MRSA菌血症的发生率相似。

在倾向得分匹配敏感性分析中，将β-内酰胺组的3 938名患者与万古霉素组的等量患者进行匹配。倾向匹配分析的估计与IPW估计的结果趋势相似，但不显著（aOR 0.94, 95% CI 0.82-1.07）。

图3. 反向概率加权（IPW）前后，先用β-内酰胺类药物与先用万古霉素之间的标准化均值差异

总结

总结来说，在这个大型多中心回顾性队列中，针对疑似脓毒症并使用万古霉素和β-内酰胺类治疗的患者，在万古霉素之前先使用β-内酰胺与住院死亡率的降低有适度的关联。在主要分析中，这种关联表现为住院死亡率的适度降低，但在次要分析中这种效果减弱并不显著。这些发现支持在大多数脓毒症患者中优先使用β-内酰胺治疗，但鉴于观察性分析中残余混杂因素的风险，理想情况下应在随机试验中得到证实。

▌参考文献：

[1]Kondo Y, Klompas M, McKenna CS, et al. Association Between the Sequence of β-lactam and Vancomycin Administration and Mortality in Patients with Suspected Sepsis. Clin Infect Dis. Published online December 5, 2024. doi:10.1093/cid/ciae599

[2]Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM, et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med. 2020;46(5):854-887. doi:10.1007/s00134-020-06022-5

[3]Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 Update. Critical Care Medicine 2018; 46(6): 997-1000

[4]Amoah J, Klein EY, Chiotos K, Cosgrove SE, Tamma PD. Administration of a β-Lactam Prior to Vancomycin as the First Dose of Antibiotic Therapy Improves Survival in Patients With Bloodstream Infections. Clin Infect Dis. 2022;75(1):98-104. doi:10.1093/cid/ciab865

[5]Rhee C, Kadri SS, Dekker JP, et al. Prevalence of Antibiotic-Resistant Pathogens in CultureProven Sepsis and Outcomes Associated With Inadequate and Broad-Spectrum Empiric Antibiotic Use. JAMA Netw Open 2020; 3(4): e202899