划重点
01近30%的早期乳腺癌患者在接受新辅助治疗后，HER2表达发生变化，且仅HER2阳性向阴性的转变具有预后意义。
02在具有残留病灶的患者中，HER2表达从诊断时至新辅助治疗后变化的概率为29.5%。
03然而，在初步诊断HER2-0或HER2低表达的患者中，新辅助治疗后HER2表达变化与预后无显著相关性。
04初次诊断HER2阳性疾病的患者在新辅助治疗后HER2表达的变化与预后显著相关，且HER2表达变化患者的生存结局更差。
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近30%的早期乳腺癌患者在术前活检与新辅助治疗后残留病变之间的HER2表达会发生变化，并且仅HER2阳性向阴性的转变具有预后意义。
研究方法
本研究提取了2016年1月至2022年8月期间，在Dana Farber Brigham癌症中心接受过新辅助治疗和手术治疗的早期乳腺癌患者的临床病理学数据。该研究已获得Dana-Farber/哈佛癌症中心机构审查委员会（DF/HCCIRB21-584）的批准。研究对象为接受新辅助治疗的早期（I-III期）乳腺癌患者。研究排除了接受新辅助治疗的多发性早期乳腺癌患者，以及初次诊断时HER2状态缺失或不合格或新辅助治疗后残留疾病的患者[未进行/未知，或IHC和荧光原位杂交(FISH)结果不明确]。整个研究队列包括新辅助治疗后有和无残留病变的患者，而主要分析队列仅包括有残留病变的患者。
依据病理学报告，对肿瘤的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及HER2状态进行提取。参照2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）与美国病理医师学会（CAP）发布的指南更新，将肿瘤判定为HER2阳性。同时，根据ASCO/CAP指南，将HER2阴性病例划分为两组：HER2-0组，即免疫组化（IHC）评分为0的病例；HER2低表达组，包括IHC评分为1+或2+的病例，并采用非扩增原位杂交（ISH）检测方法进行进一步确认。如果ER或PR表达≥10%，则认为肿瘤为ER或PR阳性，如果ER和PR表达为1-9%，则认为肿瘤为ER或PR低阳性，如果ER或PR表达为0%，则认为肿瘤为ER或PR阴性。在HR表达方面，如果ER和PR之间至少有一个表达≥10%，则认为肿瘤为HR阳性，如果ER和PR之间至少有一个表达为1-9%且无表达≥10%，则认为HR低阳性，如果两者均显示0%表达，则认为HR阴性。
研究结果
研究纳入1613例接受新辅助治疗且随后行手术治疗的早期乳腺癌患者。在这些患者中，1080例在新辅助治疗后有残留病变，并被纳入主要分析队列。
主要分析队列中的大多数患者为绝经前(53.7%)、非西班牙裔(94.6%)和白人(87.5%)，中位年龄为51岁（范围21-87岁）。诊断时HER2状态大致均匀分布（35.4%为HER2-0、39.4%为HER2低表达和25.2%为HER2阳性），超过2/3的患者(67.9%)为HR阳性或HR低表达。大多数患者在诊断时患有II期或III期乳腺癌(94.3%)，大多数(86.3%)接受化疗作新辅助治疗。在整个队列和主要分析队列中，HER2低表达在ER强阳性（>95%ER阳性细胞）患者中更常见。
在整个研究队列中，33.0%(533/1613)的患者在新辅助治疗后达到pCR。HER2阳性疾病患者(53.4%)的pCR率显著高于HER2-0(26.8%)或HER2低表达患者(16.0%)（图1），与校正年龄、绝经状态、淋巴结状态、肿瘤组织学、肿瘤分级、HR状态、是否接受化疗、是否接受内分泌治疗（校正比值比(OR)4.19，95%置信区间(CI)3.34-5.26，p<0.0001）无关。ER阳性（校正OR 6.41，95%CI 4.06–10.1，p<0.0001）和ER阴性（校正OR 5.04，95%CI3.50–7.26，p<0.0001）亚组单独分析时也观察到这种趋势。所有患者的残余肿瘤负荷(RCB)评分分类见表1。
图1. 新辅助治疗后的应答率与原发性诊断时的HER2状态有关
表1. 原发性诊断时的HER2状态对新辅助治疗后反应的影响
在具有残留病灶患者中，319例(29.5%)患者的HER2表达从诊断时至新辅助治疗后发生变化，包括161/319例(50.5%)HER2表达降低和158/319例(49.5%)HER2表达增加（表3）。大多数(95.3%)HER2表达变化的患者改变了一个类别（例如，HER2–0→HER2低表达），但4.7%的患者变化了两个类别（例如，HER2阳性→HER2–0）（图2）（表2）。
图2. 主要分析队列中HER2的变化(n=1080)
ER阳性患者在新辅助治疗后从HER2–0变为HER2低表达的可能性在数值上高于ER阴性患者(46.5% vs. 27.6%)，从HER2低表达变为HER2–0的可能性较低(22.2% vs. 31.6%)。
与HER2阳性患者相比，初次诊断时HER2-0或HER2低表达患者在新辅助治疗后HER2表达的变化更常见(32.3% vs. 21.3%)，在多变量分析中该效应具有统计学显著性（校正OR 1.69，95% CI 1.20-2.39，p=0.003）。在接受和未接受新辅助治疗的患者之间未观察到HER2表达变化的几率存在显著差异(28.6% vs. 35.1%，OR 0.74，95%CI 0.51-1.09，p=0.12)；然而，在接受新辅助治疗的患者中，接受基于抗HER2方案的患者发生HER2表达变化的几率低于未接受抗HER2方案的患者(OR 0.58，95%CI 0.41-0.82，p=0.001)。
主要分析队列的中位随访时间为2.94年（Kaplan-Meier四分位距(IQR)1.04-4.03年），HER2组间相似（诊断时HER2-0、低表达和阳性分别为3.22、2.71和2.61年）。全队列中共有142例RFS事件，3年RFS率为86.9%(95% CI 84.7-89.1%)。在整个队列(66.9%)以及ER阳性和ER阴性患者亚组中，远处复发是最常见的RFS事件。
初步诊断HER2阳性患者的RFS显著优于HER2-0或HER2低表达患者(p<0.0001)（图3A）。与HER2状态保持不变的患者相比，新辅助治疗后HER2状态改变的患者RFS更差（风险比1.46，95% CI 1.03-2.07，p=0.03）（图3B），但在校正之前提到的相同协变量后，这种相关性的程度降低(p=0.058)。
在初步诊断HER2-0或HER2低表达的患者中，新辅助治疗后HER2表达变化与RFS结局无显著相关性（风险比1.22，95% CI 0.83–1.80，p=0.31）（图3C）。相反，在初次诊断HER2阳性患者中，新辅助治疗后HER2表达的变化与预后相关，其中HER2阳性缺失的患者RFS比HER2阳性维持的患者更差（风险比3.18，95% CI 1.39–7.27，p=0.006）（图3D）。HER2表达变化趋势（增加或减少）与RFS之间无显著相关性（风险比1.05，95% CI 0.61-1.83，p=0.86）。
图3. 无复发生存期(A.根据初诊时的HER2状态分层;B.根据HER2表达变化(是/否)分层;C.根据HER2表达变化(是/否)分层，HER2阳性排除;D.根据HER2表达变化(是/否)，仅HER2阳性)
在无远处复发生存期(dRFS)（图4）和OS（图5）方面观察到一致的获益趋势，其中初次诊断HER2阳性疾病患者的结局优于HER2–0或HER2低表达疾病患者，并且HER2表达的变化仅在初次诊断HER2阳性乳腺癌患者中具有预后意义。
图4. 远处无复发生存期(dRFS) (A.根据初诊时的HER2状态分层;B.根据HER2表达变化(是/否)分层;C.根据HER2表达变化(是/否)分层，HER2阳性排除;D.根据HER2表达变化(是/否)，仅HER2阳性)。
辅助T-DM1、卡培他滨和PARP抑制剂
在诊断时HER2阳性疾病、新辅助治疗后残留疾病和具有可用辅助治疗信息的患者(n=255)中，123例(48.2%)接受了辅助T-DM1。新辅助治疗后HER2阳性疾病稳定的患者人群(n=96/203，47.2%)和新辅助治疗后残留疾病HER2过表达缺失的患者人群(n=27/52，51.9%)之间，接受辅助T-DM1的患者比例相当。
在诊断时和新辅助治疗后残留疾病均为三阴性乳腺癌（即ER阴性和PR阴性，HER2非阳性）且具有可用辅助治疗信息的患者(n=280)中，124例(44.2%)接受了卡培他滨辅助治疗，61例(21.8%)接受了其他不同的辅助治疗。
研究结论
本研究结果表明，在接受新辅助治疗和手术时具有残留病变的早期乳腺癌患者中，初次诊断时与新辅助治疗后的HER2表达变化相对常见(29.5%)。这些变化在初步诊断为HER2低表达或HER2-0疾病的患者中不具有预后价值，但在初步诊断HER2阳性疾病的患者中证实了HER2变化与患者预后显著相关，且HER2表达变化患者的生存结局更差。
参考文献：
审批编号：CN-148775 有效期至：2025-12-03
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