图1 图文摘要
本研究通过整合已公开的人和小鼠骨骼肌单细胞转录组数据进行联合分析,发现了一系列对于维持MuSCs在发育和衰老过程中活性状态至关重要的调节因子(图2A-C)。利用拟时序和细胞比对分析,研究团队构建了人和小鼠骨骼肌干细胞在时间轴上的对应关系(图2D-F),为相关领域的进一步研究奠定了基础。
图2 哺乳动物保守调节单元鉴定及其发育坐标比对
(A:t-SNE可视化人与小鼠肌肉干细胞(MuSCs)去噪音处理结果,B:气泡图展示发育阶段特异性表达基因,C:发育阶段特异性基因在物种间保守性,D:基于Scanpy的拟时序分析获得的人与小鼠MuSCs的发育轨迹,E:人与小鼠MuSCs在发育和衰老过程中的相关系数热图,F:人与小鼠MuSC发育坐标示意图)
哺乳动物骨骼肌拥有独特的再生能力,这主要是由MuSCs驱动的。然而,随着年龄的增长,MuSCs的活性及其再生潜力逐渐减弱。为了深入探究这一现象,本研究采用单细胞协调基因关联模式集(scCoGAPS)算法,识别出MuSCs在骨骼肌损伤修复不同阶段所展现的独特基因表达模式。同时,借助时间动态规划(DTW)算法,揭示了关键基因在骨骼肌发育与衰老过程中的动态变化及其物种间的保守性。
此外,研究还深入分析了哺乳动物衰老过程中MuSCs活性减弱的调控网络,并鉴定出一系列在衰老过程中影响MuSCs活性的保守调节因子(图3)。通过与胚胎期发育以及肌肉再生过程中维持MuSCs活性的调节因子进行联合分析,挖掘出了包括USF2在内的13个重要调节因子。生物学功能实验进一步表明,USF2具有促进肌生成、肌再生和抵抗肌肉衰老的功能(图4)。
图3 人和小鼠骨骼肌干细胞衰老相关保守调控单元鉴定
(A:人和小鼠保守调节因子识别和模块鉴定及功能注释,B: SCENIC鉴定的人与小鼠肌肉干细胞(MuSCs)在衰老过程中特异性调节因子热图,C:IRF1和JUND调控因子在人和小鼠MuSCs中的活性得分)
图4 USF2通过促进肌生成以增强肌肉再生和抗衰老
(A: USF2蛋白在小鼠原代肌肉卫星细胞分化过程中表达量变化,B-D: 免疫荧光染色揭示了分化后对照组和USF2过表达组细胞中肌球蛋白重链(MyHC)的水平(B)、分化指数(C)和融合指数(D)变化,E:过表达USF2对小鼠原代肌肉卫星细胞分化影响,柱状图展示了MyHC蛋白相对表达水平,F:野生型小鼠胫骨前肌(TA)在损伤后0天、3天、5天和14天的USF2蛋白表达变化,G:在损伤后5天,HE染色展示USF2基因敲低对小鼠肌肉损伤后修复影响,H:在损伤后5天,对USF2敲低小鼠TA肌肉进行eMYHC阳性纤维的免荧光染色,并量化平均横截面积,I:在损伤后5天,对接受AAV-siRNA-NC或AAV-siRNA-USF2处理的TA肌肉进行eMYHC的蛋白水平进行分析,J:对转染siRNA-NC或siRNA-USF的小鼠原代肌肉卫星细胞进行SA-β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色,以siRNA-USF2/siRNA-NC的倍数来呈现SA-β-gal阳性细胞的量化结果,K:对转染siRNA-NC或siRNA-USF2的小鼠原代肌肉卫星细胞进行MYHC的免疫荧光染色)
责任编辑
刘恒炜 武汉大学中南医院
胡云子 暨南大学
本文内容来自The Innovation 姊妹刊The Innovation Life 第2卷第2期发表的 REPORT 文章“Single-cell analysis reveals conserved regulons shaping muscle stem cell behavior during development and aging in mammals” (投稿: 2024-04-22;接收: 2024-06-07;在线刊出: 2024-06-08)。
DOI:10.59717/j.xinn-life.2024.100075
引用格式:Wang Z., Wang W., Li W., et al. (2024). Single-cell analysis reveals conserved regulons shaping muscle stem cell behavior during development and aging in mammals. The Innovation Life 2:100075.
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