The Innovation Life | 单细胞保守分析,揭秘肌肉干细胞如何抵御衰老,重塑肌肉活力



本研究旨在通过单细胞的整合分析,揭示在发育和衰老过程中影响骨骼肌干细胞活性的保守调节因子,旨在为肌肉再生医学以及治疗与衰老相关的医学问题(如肌肉萎缩等)提供新的视角和策略。


导读



骨骼肌干细胞(MuSCs)对于骨骼肌的生长、修复和维持至关重要。本研究通过单细胞分析,揭示了影响哺乳动物MuSCs在发育与衰老过程中活性的保守调控网络,探究了USF2调节因子在促进肌肉生成与延缓肌肉衰老中的核心作用。该研究增进了人们对MuSCs功能的理解,也为再生医学和肌肉疾病治疗提供了新视角。


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图1 图文摘要


本研究通过整合已公开的人和小鼠骨骼肌单细胞转录组数据进行联合分析,发现了一系列对于维持MuSCs在发育和衰老过程中活性状态至关重要的调节因子(图2A-C)。利用拟时序和细胞比对分析,研究团队构建了人和小鼠骨骼肌干细胞在时间轴上的对应关系(图2D-F),为相关领域的进一步研究奠定了基础。


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图2 哺乳动物保守调节单元鉴定及其发育坐标比对

(A:t-SNE可视化人与小鼠肌肉干细胞(MuSCs)去噪音处理结果,B:气泡图展示发育阶段特异性表达基因,C:发育阶段特异性基因在物种间保守性,D:基于Scanpy的拟时序分析获得的人与小鼠MuSCs的发育轨迹,E:人与小鼠MuSCs在发育和衰老过程中的相关系数热图,F:人与小鼠MuSC发育坐标示意图)


哺乳动物骨骼肌拥有独特的再生能力,这主要是由MuSCs驱动的。然而,随着年龄的增长,MuSCs的活性及其再生潜力逐渐减弱。为了深入探究这一现象,本研究采用单细胞协调基因关联模式集(scCoGAPS)算法,识别出MuSCs在骨骼肌损伤修复不同阶段所展现的独特基因表达模式。同时,借助时间动态规划(DTW)算法,揭示了关键基因在骨骼肌发育与衰老过程中的动态变化及其物种间的保守性。


此外,研究还深入分析了哺乳动物衰老过程中MuSCs活性减弱的调控网络,并鉴定出一系列在衰老过程中影响MuSCs活性的保守调节因子(图3)。通过与胚胎期发育以及肌肉再生过程中维持MuSCs活性的调节因子进行联合分析,挖掘出了包括USF2在内的13个重要调节因子。生物学功能实验进一步表明,USF2具有促进肌生成、肌再生和抵抗肌肉衰老的功能(图4)。


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图3 人和小鼠骨骼肌干细胞衰老相关保守调控单元鉴定

(A:人和小鼠保守调节因子识别和模块鉴定及功能注释,B: SCENIC鉴定的人与小鼠肌肉干细胞(MuSCs)在衰老过程中特异性调节因子热图,C:IRF1和JUND调控因子在人和小鼠MuSCs中的活性得分)


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图4 USF2通过促进肌生成以增强肌肉再生和抗衰老 

(A: USF2蛋白在小鼠原代肌肉卫星细胞分化过程中表达量变化,B-D: 免疫荧光染色揭示了分化后对照组和USF2过表达组细胞中肌球蛋白重链(MyHC)的水平(B)、分化指数(C)和融合指数(D)变化,E:过表达USF2对小鼠原代肌肉卫星细胞分化影响,柱状图展示了MyHC蛋白相对表达水平,F:野生型小鼠胫骨前肌(TA)在损伤后0天、3天、5天和14天的USF2蛋白表达变化,G:在损伤后5天,HE染色展示USF2基因敲低对小鼠肌肉损伤后修复影响,H:在损伤后5天,对USF2敲低小鼠TA肌肉进行eMYHC阳性纤维的免荧光染色,并量化平均横截面积,I:在损伤后5天,对接受AAV-siRNA-NC或AAV-siRNA-USF2处理的TA肌肉进行eMYHC的蛋白水平进行分析,J:对转染siRNA-NC或siRNA-USF的小鼠原代肌肉卫星细胞进行SA-β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色,以siRNA-USF2/siRNA-NC的倍数来呈现SA-β-gal阳性细胞的量化结果,K:对转染siRNA-NC或siRNA-USF2的小鼠原代肌肉卫星细胞进行MYHC的免疫荧光染色)


总结与展望



本研究通过对骨骼肌单细胞转录组数据的联合分析,揭示了骨骼肌干细胞(MuSCs)在发育和衰老过程中的关键调节因子及其动态变化,特别是发现了USF2在维持MuSCs活性、促进肌生成和抵抗衰老方面发挥着重要作用。这一发现不仅为理解肌肉衰老机制提供了新的视角,并为肌肉再生治疗策略提供了潜在靶点。


责任编辑

刘恒炜   武汉大学中南医院

胡云子   暨南大学


本文内容来自The Innovation 姊妹刊The Innovation Life 第2卷第2期发表的 REPORT 文章“Single-cell analysis reveals conserved regulons shaping muscle stem cell behavior during development and aging in mammals” (投稿: 2024-04-22;接收: 2024-06-07;在线刊出: 2024-06-08)。


DOI:10.59717/j.xinn-life.2024.100075


引用格式:Wang Z., Wang W., Li W., et al. (2024). Single-cell analysis reveals conserved regulons shaping muscle stem cell behavior during development and aging in mammals. The Innovation Life 2:100075.


作者简介



唐中林   二级研究员,中国农业科学院“猪基因组设计育种创新团队”首席科学家,佛山鲲鹏现代农业研究院执行院长。入选第二批国家重大人才工程科技创新领军人才,科技部“创新人才推进计划”领军人才。先后主持国家重点研发项目、国家自然科学基金重点和区域联合基金重点项目、中国农科院重大科研任务等国家及省部级项目20余项;以第一作者或通讯作者(含共同)在iMeta、Genome Biology、Nucleic Acids Research、Advanced Science等刊物发表SCI论文100余篇。以主编或副主编出版《猪重要性状的组学遗传基础与改良》等专著 3 部,作为第一或主要完成人获国家技术发明二等奖、神农中华农业科技一等奖、中华农业科技奖优秀创新团队奖、中国发明专利银奖、中国发明专利优秀奖等国家和省部级科技奖励10项,中国科协优秀论文特等奖1项,获国际发明专利1项,国家发明专利26项,软件著作权29项,实用新型专利1项,作为主要完成人培育猪新品种和配套系3个。


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期刊简介


The Innovation是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊:向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现,鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者来自全球58个国家;已被151个国家作者引用;每期1/5-1/3通讯作者来自海外。目前有200位编委会成员,来自22个国家;50%编委来自海外(含39位各国院士);领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ,ADS,Scopus,PubMed,ESCI,INSPEC,EI,中科院分区表(1区)等收录。2023年影响因子为33.2,2023年CiteScore为38.3。秉承“好文章,多宣传”理念,The Innovation在海内外各平台推广作者文章。


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