共证实例，华彩新声第十七期丨利妥昔单抗治疗一例七旬初治膜性肾病伴糖尿病肾病的患者，半年实现完全缓解

医脉通肾内频道

2024-12-13 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

导读


随着人口老龄化，慢性肾脏疾病越来越普遍，严重威胁着公众健康。目前，膜性肾病（MN）占原发性肾小球疾病的18.42%，糖尿病肾病（DKD）占继发性肾小球疾病的20.76%[1]。而部分患者会出现MN合并DKD的情况，但目前尚无MN合并DKD的治疗指南，这使得在临床实践中难以治疗。MN的治疗方案包括利妥昔单抗（RTX）、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、糖皮质激素（GC）、环磷酰胺（CTX）等[2]。相较于传统治疗方案，RTX治疗MN无论疗效抑或安全性，均获得临床应用的充分肯定。2021年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《肾小球疾病管理的临床实践指南》建议使用RTX或CTX和GC交替方案治疗6个月，或使用以CNI为基础的治疗≥6个月，根据风险评估选择治疗[2]。而对于DKD的治疗，用药包括肾素-血管紧张醛固酮系统抑制剂（RAASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）[3]。临床需根据患者情况个体化对症治疗。


病例回顾

老年男性患者多饮、多食、多尿10年，临床确诊MN伴DKD

基本情况：72岁男性患者，于2023-02-06 08:38入院。


主诉：发现多饮、多食、多尿10年，双下肢水肿3个月。


现病史：该患者源于10年因多饮、多食、多尿就诊于当地医院，诊断为"2型糖尿病"，现应用胰岛素控制血糖（门冬胰岛素30R早20U晚20U)，定期复查，尿常规未见异常。3个月前患者无明显诱因出现双下肢水肿，尿常规示：蛋白3+，肝功示：白蛋白26.3g/L，血脂示：总胆固醇9.96mmol/L，明确诊断为"肾病综合征"，给予降蛋白、降脂等对症及支持治疗后未见明显好转。2个月前患者就诊于我院，建议行肾穿活检术，患者因个人原因拒绝，维持保肾降蛋白治疗方案，定期复查，尿常规持续蛋白3+，水肿症状无缓解。病程中偶有乏力，无发热、咳嗽、咳痰。


既往史：糖尿病视网膜病变3个月，皮下注射门冬胰岛素30R（早20U＋晚20U)；高血压病史3个月，血压最高达180/110mmHg，平素规律口服苯磺酸氨氯地平5mg，每日2次，倍他乐克23.75mg，每日1次，现血压控制尚可；无输血史，有磺胺类药物过敏史，无食物过敏史，预防接种史不详，无手术外伤史。


专科检查：血压：126/82mmHg，心率88次/分，心律齐，心音正常，P2<A2，无杂音，无心包摩擦音，腹部叩诊音鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分，无血管杂音。双侧听力下降，双下肢水肿。


检验报告（2023-02-06）：

肝功（病房）＋肾功＋离子＋血脂（病房）＋心肌酶（血清样本）：★总蛋白48.8g/L，★白蛋白26.2g/L，胆碱酯酶13058U/L，前白蛋白170mg/L，纤维结合蛋白403mg/L，α-L-岩藻糖苷酶43.6U/L，乳酸脱氢266U/L；★总胆固醇7.37mmol/L，★低密度脂蛋白胆固醇 5.61mmol/L，载脂蛋白-B 166.9mg/dL，脂蛋白（a）1018.7mg/L，游离脂肪酸1.04mmol/L，血同型半胱氨酸32μmol/L，★尿酸430μmol/L，胱氨酸蛋白酶抑制剂C 1.49mg/L，α1-微球蛋白49.37mg/L，β2-微球蛋白3.55mg/L，氯110.5mmol/L，钙2.02mmol/L，eGFR（估算肾小球滤过率）78.5ml/min。

尿液分析＋尿沉渣定量（病房）（尿液样本）：★尿潜血（BLD）3+(>=200)cells/ul，★尿蛋白（FRO）3+(3.0)g/L，尿白细胞计数（WBC）28.24/ul，尿红细胞计数（RBC）91.18/ul，红细胞（RBC）15.5/HPF，尿鳞状上皮细胞计数（EC）13.0/ul，尿鳞状上皮细胞（*EC）2.3/HPF，管型计数（CAST）5.2/ul，管型（*CAST）15.0/LPF。


临床诊断

肾病综合征

2型糖尿病

  • 糖尿病视网膜病变


2023-02-07：行肾穿刺活组织检查、PLA2R抗体检查
2023-02-09：肾活检病理报告：II期膜性肾病伴糖尿病肾病（Tervaert分级III期）。免疫荧光报告：特征描述：肾小球：全片见2个肾小球。IgG（2+）、IgG4（2+）、k（2+）、λ（2+）颗粒状沿襟沉积；肾小管：阴性；血管壁：阴性；管型：阴性。

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2023-02-10：抗PLA2R抗体阳性。
肾活检电镜报告：符合糖尿病肾病伴膜性肾病。

补充临床诊断

膜性肾病

2型糖尿病性肾病


病例解析

老年MN伴DKD患者如何用药？利妥昔单抗成为MN治疗优选


MN和DKD均存在大量蛋白尿，并伴有不同程度的肾病综合征。MN是引起中老年人肾病综合征的主要原因之一[1]。该老年患者临床符合肾病综合征表现，肾穿刺病理结果提示MN合并DKD，PLA2R阳性。基于此，针对MN应用RTX治疗，RTX是一种靶向CD20阳性B细胞的单克隆抗体，在自身免疫性肾小球肾炎的治疗中显示出良好的效果[3]。同时，针对DKD应用非奈利酮治疗，降低患者尿蛋白水平，并积极控制血糖，观察病情变化。


2023-02-20：白蛋白（血清）20.1g/L，24小时尿蛋白定量：7.18g/24h，尿蛋白/尿肌酐（UPCR）560.51mg/mmol，24小时尿量2100ml/24h，胸腹水生化检验结果无明显异常。


治疗方案：

利妥昔单抗（达伯华）1g*2治疗（2023-02-20、2023-03-05）。


随访情况：

2023-04-12：门诊复查，抗PLA2R抗体转阴。


24小时蛋白尿定量：RTX治疗7个月，由7.18g/24h 下降至0.15g/24h，实现完全缓解。

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白蛋白（血清）：RTX治疗7个月，由19.8g/L上升至44.1g/L，达到正常水平。

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B细胞计数：RTX治疗20天左右，由12/ul下降至0/ul。

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专家点评

初治MN患者临床用药可首选利妥昔单抗


临床诊断为DKD的患者在保守治疗后仍会出现不同程度的进行性恶化，肾脏活检显示，约18.1%的DKD患者有非糖尿病肾病，尤其是MN[1]。MN是一种自身免疫性疾病，可在任何年龄出现，是成人肾病综合征最常见的原因之一，但在80%的病例中，MN的具体病因仍然未知[4]。对于非典型表现的DKD患者，如非糖尿病性视网膜病变、病程短或非肾病性蛋白尿，如果保守治疗无效，应考虑肾活检，这为DKD合并非糖尿病肾病的诊断和有效的特异性免疫治疗提供了组织病理学依据[1]。然而，这种方法有局限性。因此，临床需非侵入性指标用于MN合并DKD的诊断。磷脂酶A2受体（PLA2R）被鉴定为MN的主要靶抗原，这给疾病治疗和疗效监测带来了重大转变[4]。在抗原呈递细胞上表达的II类分子通过膜的α和β锚链形成的抗原呈递槽将细胞外PLA2R片段呈递给CD4+T细胞，这导致B细胞活化、大量增殖和抗PLA2R抗体的产生。这些抗体可以向PLA2R渗透内皮和肾小球基底膜，形成抗原-抗体免疫复合物[4]。B淋巴细胞在MN发病机制中的关键作用，表面分子CD20被确定为潜在的治疗靶点之一，为探索新的治疗方案铺平了道路[4]。

RTX是一种特异性针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，可通过抑制B细胞和T细胞的数量、活化和极化，调节患者的细胞免疫功能，减少循环抗体的产生，进而阻止肾小球上皮下免疫沉积物的形成，减轻肾小球滤过屏障的损伤，进而缓解MN[5,6]。2024年美国肾脏病学会（ASN）年会上也有研究证实了RTX 治疗 MN安全有效。其中一项研究纳入161例原发性MN患者，随机分为4个治疗组：RTX治疗组、低剂量糖皮质激素联合他克莫司（TAC）或CTX治疗组、支持治疗组。结果显示，与支持治疗组相比，免疫治疗组的缓解时间更早。从6个月开始，RTX组尿总蛋白（UTP）下降率高于TAC组，在30个月时差异有统计学意义（μRTX=91.52%，μTAC=75.52%，P<0.001）。在12个月及之前，TAC组血清白蛋白（ALB）升高率更高。两组在18个月时差异有统计学意义（μRTX=87.96%，μTAC=66.98%，P<0.05）。RTX组12个月及之前的UTP下降率低于CTX组。12个月后，RTX组UTP下降率逐渐升高，24个月时差异有统计学意义（μRTX=93.45%,μCTX=64.48%，P<0.001）。18个月后，RTX组eGFR较基线下降0.63ml/min/1.73m2，TAC组、CTX组、支持治疗组eGFR分别下降8.85、7.78、8.55 ml/min/1.73m2。由此可见，RTX与TAC、CTX均有较好的疗效。虽然RTX短期疗效与其他治疗组无显著性差异，但长期疗效较好，肾功能保护较好。此外，不良事件的发生率较低。因此，利妥昔单抗可被视为治疗原发性MN的首选方案之一[7]。

综上所述，MN是肾病中的常见病，发病率逐年升高，而MN合并DKD等情况时，诊治难度更甚于单纯MN。面对日益严峻的MN防治形势，临床需不断积累经验，治疗中需根据患者情况制定个体化用药方案，让患者受益。


病例提供专家

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聂萍

吉林大学白求恩
第二医院

  • 吉林大学白求恩第二医院肾病内科主治医师

  • 擅长肾小球疾病的诊治，肾脏病理超微诊断诊断

  • 主持省级课题两项

  • 第一作者发表SCI论文6篇


病例点评专家

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郭桥艳

吉林大学白求恩
第二医院

  • 吉林大学白求恩第二医院肾病内科

  • 副主任医师，医学博士，硕士研究生导师

  • 擅长各种原发性肾脏疾病及继发性肾脏疾病的发病机制及病理诊断治疗

  • 参与多项国家级课题，主持2项省级课题

  • 以第一作者发表SCI收录文章8篇


参考文献：

1.Shang S, et al. Retrospective analysis of leflunomide and low-dose methylprednisolone for the treatment of diabetic nephropathy combined with membranous nephropathy[J]. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 30;13:941215.

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases[J]. Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276.

3. Alghamdi AH. Overlap of Primary Membranous Nephropathy, IgA Nephropathy, and Diabetic Nephropathy: A Case Report[J]. Cureus. 2023 Nov 28;15(11):e49598.

4. Wang M, et al. Membranous nephropathy: pathogenesis and treatments[J]. MedComm (2020). 2024 Jun 29;5(7):e614.

5. Dias CB, Woronik V. Use of rituximab in glomerulopathies[J]. J Bras Nefrol. 2022 Apr-Jun;44(2):145-146.

6. 北京大学医学部肾脏病学系专家组. 利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识[J]. 中华内科杂志,2022,61(3):282-290.

7. Qianwei Zhang, et al. A Comparative Analysis of Efficacy of Rituximab in Patients with Primary Membranous Nephropathy. 2024 ASN, abstracts TH-PO591.

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