专家引读
胆盐输出泵（BSEP）缺陷病可由ABCB11基因突变引起[1,2]，临床上可能导致肝内胆汁淤积[1,3]，BSEP缺陷病最严重的类型又被称为进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC-2）[1]。作为一种罕见的常染色体隐性遗传病，BSEP缺陷病以低γ-谷氨酰转移酶（GGT）肝内胆汁淤积为主要特征，发病率估计在1:50,000至1:100,000之间[1]。
严重BSEP缺陷病患者通常在儿童早期出现黄疸、瘙痒、血清胆汁酸升高、吸收不良和生长迟缓，多数患者最终进展为终末期肝病。同时，该病也与早期肝细胞癌（HCC）的发生有关。治疗方面，患者常采用熊去氧胆酸（UDCA）药物治疗或胆汁分流术（SBD），但这些治疗方法的效果有限，最终很多患者可能需要接受肝移植（LT）手术[1,4]。
由于PFIC-2的罕见性，其自然病程及基因型-表型关系尚未明确，这给临床医生制定最佳治疗方案带来了挑战。近期，一项在JOURNAL OF HEPATOLOGY（IF: 26.8）期刊上发表的研究，借助由全球48个三级转诊中心构成的NAPPED联盟所收集的数据对PFIC-2的自然病程进行了详细描述，并评估了基因型、临床特征和治疗情况对主要手术和临床事件（如自体肝生存率[NLS]、LT和死亡率）的影响。本文将对该研究进行深入解读，旨在提升临床医生对PFIC-2自然病程及基因型-表型关系的理解，为PFIC-2的后续精准治疗和预后评估奠定坚实基础。
专家简介
李亚绒 教授
主任医师，硕士研究生导师，西安交通大学附属儿童医院感染科
中华医学会感染病学分会儿童肝病与感染学组委员
中国医师协会新生儿协会遗传性肝病专业委员会副主任委员
中华医学会儿科分会第一届医院感染控制委员会委员
陕西省医学会传染病与寄生虫病分会常委
西安市感染症病学会副主任委员
陕西省保健协会肝脏疾病防治专业委员会常委，儿童肝病学组组长
中国当代儿科杂志编委
学术贡献：主持国家卫计委及省科技厅攻关项目3项，市级科技项目1项，省级合作项目2项。获陕西省政府科技进步三等奖及西安市政府科技进步二等奖各1项。在国内权威期刊和SCI期刊以第一或通讯作者共发表论文30余篇，SCI收录5篇，主编医学著作2部，参编1部
研究方向：儿童肝病及儿童呼吸道感染性疾病
研究方法
这项多中心、回顾性队列研究纳入264例ABCB11纯合或复合杂合突变且表现为进展性或疾病相关低GGT的胆汁淤积患者，并根据基因型严重程度将患者分为BSEP1（n=72）、BSEP2（n=136）、BSEP3（n=56）三类。BSEP1（最轻微的类别，至少携带1个p.D482G（c.1445A>G）或p.E297G（c.890A>G）突变）；BSEP2（至少携带1个非p.D482G或p.E297G的错义突变）；BSEP3（最严重的类别，携带已知或预测会导致无功能蛋白突变或缺失BSEP表达的突变）。
纳入患者分别在欧洲（202例）、中东（25例）和亚洲（37例）中心接受随访。瘙痒程度由中心判断为“无”、“轻度至中度”或“重度”，并出于统计目的分为“不存在”或“存在”。SBD对瘙痒的改善被记录为“瘙痒无改善”、“瘙痒短暂（部分或完全）缓解”和“瘙痒持续（部分或完全）缓解”。
结局参数为无事件生存期（出生与SBD、最后一次就诊、LT或死亡之间的年数）和自体肝生存期（NLS，出生与LT、死亡或最后一次就诊之间的年数，以先发生者为准）。随访在最后一次就诊、LT或死亡时结束。
基线特征
研究结果
基因型严重程度类别与患者基线特征、无事件生存期、自体肝生存期、HCC发生率的相关性
——不同BSEP基因型患者首次就诊年龄均小于1岁，首次就诊时生化指标无显著差异，但BSEP3患者的ALT和AST水平相对较高
BSEP1组出生年份和首次就诊年份均早于BSEP2和BSEP3组(BSEP1vs.BSEP2，BSEP1vs.BSEP3,p＜0.001)。就诊时的生化指标无显著差异（表1）。
ALT和AST在BSEP3中有升高的趋势。
——患者NLS及无事件生存期随基因型严重程度增加而降低
BSEP1患者的长期结局优于BSEP2或BSEP3患者，中位NLS分别为20.4年、7.0年和3.5年(BSEP1vs.BSEP2 p=0.009；BSEP1vs.BSEP3 p＜0.001；BSEP2vs.BSEP3 p=0.02；图2)。
与BSEP2和BSEP3相比，BSEP1中接受SBD的患者比例更高(p＜0.001，15岁时SBD患者的百分比分别为74%、38%和28%；BSEP1vs.BSEP2 p＜0.001,BSEP1vs.BSEP3 p=0.004,BSEP2vs.BSEP3 p=0.90，图2)。
图2 不同基因型患者的NLS情况以及接受SBD患者的百分比
（A）不同基因型的自体肝存活患者比例；（B）不同基因型接受SBD患者的比例
——HCC发病率随基因型严重程度增加而上升，严重BSEP缺陷病与HCC风险显著相关
HCC的发病率随着基因型严重程度的增加而上升：在15岁时，观察到的发病率分别从BSEP1的4%增加到BSEP2的7%，甚至BSEP3的34%（来自生存曲线，p=0.001，图3）。
3%（2/61）接受SBD治疗的患者发生了HCC，而7%（13/180）未接受SBD的患者发生了HCC（p=0.32）。
图3 不同基因型严重程度类别的HCC患者比例
SBD与LT、NLS、瘙痒症状，以及实验室指标的相关性
——SBD可延迟患者进行LT的时间，且与瘙痒的持续改善有关，也与sBA、总胆红素（TSB）、ALT、AST下降有关，尤其是在BSEP1患者中
进行SBD时的中位年龄为2.3（1.2-4.7）岁（n=61）。5岁、10岁和18岁SBD患者的比例分别为29%、37%和47%。1例患者在成年期（25.6岁）接受了SBD。SBD术后随访8.4年（1.6~12.0）。6例患者（BSEP1n=2、BSEP2n=3、BSEP3n=1）在SBD后2.0（0.1-4.0）年通过手术闭合分流。5/6的患者在闭合后进行LT[首次SBD后6.2年（0.8-10.2）]。30%（18/61）的患者在SBD后2.4（1.3-10.0）年进行了LT。
在SBD前，97%（36/37）的患者存在瘙痒，SBD后，46%（17例）的患者出现瘙痒（p＜0.001）。54%（22/41）患者的瘙痒持续（部分或完全）缓解。BSEP1患者瘙痒持续（部分或完全）缓解的频率（18/27,66%）高于BSEP2（4/11,36%）和BSEP3(0/3,0%)（p=0.002）。
SBD与sBA（p＜0.001)、TSB(p＜0.001)、ALT(p＜0.001)、AST(p=0.002)降低有关（图4）。与BSEP2相比，BSEP1患者的SBD后sBA显著降低（27[3-210]vs.249[43-332]μmol/L，p=0.02）。
图4 所有SBD患者术前和术后生化指标
时间相关Cox回归分析（针对基因型严重程度、性别和出生年份校正）显示，在BSEP1和BSEP2中，SBD与NLS显著增加相关（HR 0.50;95%CI0.27–0.94;p=0.03，图5）。
敏感性分析显示，地区和病例数均未对结局产生显著影响（HR 0.32-0.62）。在原始模型中纳入BSEP3患者获得了类似的结果（n=3增加，p=0.02）。
图5 在接受或不接受SBD的BSEP1或BSEP2患者中观察到自体肝存活率
——SBD后NLS随基因型严重程度增加而显著降低，SBD改善了BSEP1（和BSEP2）患者的NLS，术后sBA水平是长期NLS的有效预测指标
SBD后NLS随基因型严重程度显著降低（p=0.002-0.03）。SBD后sBA水平＜102μmol/L与SBD后NLS增加相关(p＜0.001，图6；sBA临界值102μmol/L)。此外，sBA降低≥75%与SBD后NLS改善相关（p＜0.001，图6）。
图5显示了SBD前后的NLS。SBD后的NLS（虚线）迅速下降，直到2.5年。与SBD后NLS＜2.5年的患者相比，SBD后NLS≥2.5年的患者更常发生BSEP1突变（BSEP1比例分别为71%和31%;p=0.001）。
短期NLS患者的SBD前ALT水平显着升高（160vs.101IU/L，p=0.005）。长期NLS患者的SBD后sBA显著低于短期NLS患者（分别为sBA29[3-214]vs.259[39-297];p=0.03），TSB水平结果类似（分别为9[8-19]μmol/Lvs.41[12-73]μmol/L;p=0.02）。
图6 SBD后肝脏的天然存活率（根据术后sBA临界值分层）
（A）在术后sBA浓度＜或≥102μmol/L的患者；（B）在sBA相对降低＜或≥75%的患者中
【专家点评】
该研究纳入了迄今为止规模最大的BSEP缺陷病患者队列，旨在全面描述严重BSEP缺陷病的自然病程，明确基因型与表型之间的关联，并深入评估基因型、临床特征以及治疗参数对临床结局的具体影响。
研究结果显示，患者的症状出现年龄、SBD患者的比例、NLS的长短、HCC的发生率以及SBD后的随访结果，均与预测的基因型严重程度密切相关。研究中，不同BSEP基因型严重程度的患者均在较早的年龄，通常是在1岁以前，便出现了症状。在基线时，不同组别之间的生化指标并未显示出显著差异，这表明生化参数在区分不同基因型患者方面并不够敏感。然而，不同BSEP基因型患者的自然病程却存在显著差异，随着疾病严重程度的增加，患者的无事件生存期、NLS均显著降低。此外，严重BSEP缺陷病与相对较高的HCC发病率有关，尤其在BSEP3患者中，HCC的发生率高达34%。并且，由于中位随访时间相对较短，实际上的HCC发病率很可能被低估了。
在探究SBD对临床结局的影响时，研究发现，成年后，仅有三分之一的BSEP缺陷病患者能够保留自体肝存活。SBD不仅改善了患者的NLS，延缓了进行LT的时间，还与瘙痒症状的持续或完全缓解密切相关，这一点在BSEP1患者中尤为明显。尽管SBD对一小部分BSEP缺陷病患者有所帮助，但它毕竟是一种侵入性手术，会对患者的外观产生不良影响。因此，未来仍需努力开发新的药物替代疗法。此外，术后的sBA水平能够很好地预测长期的NLS。这些信息可以为SBD后寻求替代治疗（如LT）提供有价值的指导，同时也能够为患者及其家人的咨询提供重要参考。
总体而言，严重BSEP缺陷病的基因型对长期的NLS具有重要的预示作用，SBD与BSEP1或BSEP2患者的NLS延长密切相关。建议将SBD后的sBA水平作为长期预后的标志物。这些发现不仅加深了对严重BSEP缺陷病自然病程和基因型-表型关联的理解，还有助于在患者的整个成长过程中为其提供个性化的临床治疗，优化靶向治疗策略，并最终通过候选替代标志物来改进对其治疗效果的评估。对于严重BSEP缺陷病患者的治疗，至少应该部分基于其基因型的严重程度来进行调整。
参考文献
[1]vanWesselDBE,ThompsonRJ,GonzalesE;NAturalcourseandPrognosisofPFICandEffectofbiliaryDiversion(NAPPED)consortium.Genotypecorrelateswiththenaturalhistoryofseverebilesaltexportpumpdeficiency.JHepatol.2020Jul;73(1):84-93.
[2]Bull, Laura N., & Thompson, Richard J.. (2018). Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. Clinics in liver disease, 22(4), 657-669.
[3]Li, Li-Ting., Li, Zhong-Die., Yang, Ye., Lu, Yi., & Xie, Xin-Bao.. (2020). ABCB11 deficiency presenting as transient neonatal cholestasis: Correlation with genotypes and BSEP expression. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, 40(11), 2788-2796.
[4]Kubitz, Ralf., Dröge, Carola., Kluge, Stefanie., Stross, Claudia., & Walter, Nathalie.. (2015). Autoimmune BSEP disease: disease recurrence after liver transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis. Clinical reviews in allergy & immunology, 48(2-3), 273-84.
本儿科罕见病领域医生线上推文教育项目由北京医学奖励基金会发起，爱心企业益普生支持
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。