卡介苗用于我国中高危非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后灌注治疗的药物经济学评价
本模型的设置基于以下假设：（1）第1次肿瘤复发时行TUR-BT，并于术后再进行1年BCG膀胱灌注治疗（此时设置TUR-BT术后患者的复发率、进展率及死亡率等于首次行BCG膀胱灌注治疗1年后的复发率、1年进展率以及1年死亡率）；患者出现肿瘤分期进展，或在第1次肿瘤复发后再次复发，则行根治性膀胱切除术。（2）TUR-BT造成的死亡忽略不计。（3）不考虑肿瘤的远处转移状态。
模型运行时限根据2021年中国人均期望寿命（78.2岁）减去ChiCTR-IIR-16008357研究中受试者平均年龄（60岁）确定，取整后得模型运行时限定为18年。除初始成本（即患者的膀胱灌注以及在灌注当年进行随访所耗费的成本）外，其余成本、效用均予以贴现，贴现率为5%（区间范围为0～8%），并采用半周期校正。
本研究从我国卫生体系角度出发，主要考虑直接医疗成本，包括灌注期间的药品费用、灌注费用、不良反应处置费用、肿瘤复发或进展后行TUR-BT或根治性膀胱切除术的住院总费用，以及随访费用。2种不同灌注方案患者的单次灌注费用、TUR-BT住院总费用来自四川大学华西第四医院近5年数据，2种药品的价格来自全国各地区的中标价。患者术后1年随访费用来自专家访谈。本研究涉及的直接医疗成本及其来源、范围确定方法等见表1。
每位患者的1年灌注费用＝单支药品费用×每次灌注支数×灌注次数+每次灌注费用×灌注次数+不良反应处置费用。每位患者每年还需要花费相应的随访、复查费用。根治性膀胱切除术术后1年的复查项目包括2次血液生化检查、2次泌尿系统彩超检查、2次腹部彩超检查、2次胸部X线检查及1次盆腔计算机断层扫描（CT）；TUR-BT术后1年的复查项目包括4次泌尿系统彩超检查、2次膀胱镜检查及4次尿常规检查。根据《2022版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》及专家访谈结果，NMIBC患者TUR-BT术后膀胱灌注治疗的主要不良反应为膀胱炎，且多数不良反应症状较轻，故本研究仅纳入膀胱灌注造成的膀胱炎这一种不良反应。由于ChiCTR-IIR-16008357研究公开发表的文献中仅汇报了不良反应发生人数，未汇报发生次数，而不良反应可能在每次灌注中都发生。因此，本研究使用ChiCTR-IIR-16008357研究内部阶段性分析数据：共灌注BCG 1 659次，发生膀胱炎73次，发生率为4.40%；共灌注表柔比星702次，发生膀胱炎27次，发生率为3.85%。
临床专家指出，发生不良反应的患者中仅有10%左右需要进行处置（检查与治疗），故本模型设置不良反应处理率为10.00%。膀胱炎处置成本包括左氧氟沙星1盒（500 mg×4片）、血常规检查1次、尿常规检查1次。
本研究以质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作为效用指标。不同疾病进展状态的效用值见表1。
对于二分类变量，若有原始数据或在既往文献中汇报了发生例数及样本量，则适合β分布。BCG及表柔比星药品价格取药智网公布的该药品在全国各地区中标价格的中位数，波动范围的上、下限分别取120%的最高中标价和80%的最低中标价。卫生成本或价格通常为偏态分布，假设成本服从对数正态分布，故各成本变量参数分布的对数均数设置为表1中基础值的对数值，对数标准差为对数均数的10%。其他变量由于无法计算特定分布参数，故均拟合为均匀分布，其波动范围的上、下限同敏感性分析设置的上、下限。本研究中各参数的分布类型及分布参数见表1。
点估计值为中位数的参数使用非参数Bootstrap法抽样1 000次，计算其中位数的95%CI作为区间的上、下限范围。使用Clopper-Pearson法估计率的95%CI。
本研究采用成本-效用分析法计算BCG方案相对表柔比星方案用于我国中高危NMIBC患者TUR-BT术后膀胱灌注治疗的增量成本、增量效用和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。采用意愿支付（willingness-to-pay，WTP）法评价ICER，以1倍2023年中国人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）为本研究的WTP阈值，即89 358元/QALY。
敏感性分析包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析，旨在探讨各参数值变动对结果的影响。进行单因素敏感性分析时，以表1中各参数的上、下限作为参数波动范围，分析单一参数变动对ICER的影响，结果以旋风图呈现。进行概率敏感性分析时，本研究将模型中的所有参数（除死亡状态的效用）按相应分布拟合后，进行概率敏感性分析。蒙特卡洛模拟次数为1 000次，每次样本量为10 000，随机种子为1 995，通过平均ICER以及方案可接受的概率比较方案的经济学价值，结果以成本-效果散点图和成本-效果可接受曲线呈现。
成本-效用分析结果表明，BCG方案相比于表柔比星方案的增量成本为34 309.51元，增量效用为0.800 QALYs，ICER为42 871.33元/QALY，低于1倍2023年我国人均GDP的WTP阈值（89 358元/QALY），表明BCG方案更具经济性。结果见表2。
单因素敏感性分析结果（图2）显示，BCG单支药品费用是对ICER影响最大的变量，而后是贴现率、根治性膀胱切除术术后随访死亡率和表柔比星治疗复发率等。各变量进行变化时，BCG方案相对于表柔比星方案的ICER始终低于WTP阈值，表明其更具经济性。
概率敏感性分析中，表柔比星方案模拟1 000次的平均成本为134 571.87元，平均效用为9.504 QALYs；BCG方案模拟1 000次的平均成本为179 568.43元，平均效用为10.419 QALYs。BCG方案相比表柔比星方案的平均ICER为49 143.80元/QALY。图3为概率敏感性分析的成本-效果散点图，图中的散点多分布在第一象限，且70%以上的散点分布在WTP阈值线以下，这表明BCG方案具有经济性的概率高于表柔比星方案。图4是不同意愿支付阈值下2种方案的成本-效果可接受曲线，即在某一WTP阈值下，接受某一方案的人数比例曲线。当WTP阈值为89 358元/QALY时，BCG方案可被接受的概率为77.70%；当WTP阈值超过36 600元/QALY时（当前人均GDP的40.96%），BCG方案可被接受的概率高于表柔比星。
基础分析结果显示，在选择中高危NMIBC患者TUR-BT术后的膀胱灌注药物时，BCG方案相比表柔比星方案具有更好的经济性。BCG方案相比表柔比星方案的增量成本为34 309.51元，增量效用为0.800 QALYs，ICER值为42 871.33元/QALY，为1倍我国人均GDP的47.98%。
单因素敏感性分析结果表明，BCG单支药品费用是对ICER影响最大的变量，但各参数在本研究设定的范围内无论如何变化，BCG方案相对于表柔比星方案的ICER始终低于WTP阈值，提示BCG方案更具经济性。概率敏感性分析结果表明，BCG方案相对于表柔比星方案的平均ICER为49 143.80元/QALY，且在WTP为1倍我国人均GDP时，BCG方案更具经济性的概率达到了77.70%，提示BCG方案更优。根据世界卫生组织的建议，WTP为该国1～3倍人均GDP。本研究采用1倍GDP作为WTP时，BCG方案已经显示出良好的经济性。一项日本的回顾性研究评价了浅表性膀胱癌患者TUR-BT术后进行BCG灌注相较于不进行BCG灌注的经济性，结果表明使用BCG方案的患者多花费3 900美元可多获得5年无复发生存期，具有较好的经济性；杨昕等比较了BCG等4种药物灌注方案治疗膀胱癌的成本-效果，结果认为BCG方案为最佳，但研究纳入的是1975－1996年的患者，且并未包括表柔比星方案。本研究表明，相比于表柔比星，灌注BCG更具经济性。
本研究各状态间的转移概率参数来源于目前国内唯一的国产BCG药物用于中高危NMIBC患者TUR-BT术后膀胱灌注的Ⅳ期临床试验。根据《中国药物经济学评价指南2020》要求，本研究成本构成合理，包含了患者的灌注费用、药品费用、手术住院总费用等直接医疗费用，且由于2种药物的不良反应差别较大，本研究将不良反应处置费用也纳入成本测算范围；此外，本研究的其他参数大多来源于发表年限较新、研究质量较高的文献或基于中国人群的真实世界数据，因此所得结论可以为国内同类研究提供一定参考。
但本研究尚存一些局限：所设置的模型以及状态转移概率与真实世界可能存在一定差异，患者依从性的变化使得真实世界用药方案比较复杂，实际情况中也存在患者进行多次TUR-BT的情况，而本研究假设二次复发的患者即给予根治性膀胱切除术，故所得结论应谨慎对待。
综上所述，本研究从我国卫生体系角度出发，以1倍2023年我国人均GDP作为WTP阈值时，BCG用于中高危NMIBC患者TUR-BT术后膀胱灌注治疗相对于表柔比星更具经济性。