创胜集团：首次公布新型LIV-1 ADCs用于治疗三阴性乳腺癌的研究数据

关于ADC-1和ADC-2

创胜集团基于研发的48D6，一种专有的新型人源化抗LIV-1单抗，开发了MDA-MB-468和MCF-7；采用糖基转移酶介导的特定位点偶联，两款基于拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体偶联药物的药物-抗体比（DAR）均为4，但采用了两种不同的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷。作为对照，公司还合成了一种具有相同特定位点偶联和药物-抗体比的，基于MMAE的抗体偶联药物（ADC-3）。

在体外，ADC-1和 ADC-2对人类LIV-1表达的肿瘤细胞展现了与SGN-LIV1A类似物（DAR4）或ADC-3相似且特异的细胞毒活性；在体内，ADC-1和 ADC-2展现出远高于SGN-LIV1A类似物的最大肿瘤细胞杀伤能力。此外，ADC-1和ADC-2均展显出强大的旁观者效应。

体内药理研究结果表明，在人类LIV-1转染的MDA-MB-468（一种TNBC肿瘤模型）中，ADC-1和ADC-2展示出剂量依赖且相较于SGN-LIV1A类似物更强的抗肿瘤活性。

具体来看，

• 第30天时，在3 mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制率 (TGI)% 分别为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、SGN-LIV1A 类似物 57.0%、ADC-3 68.5%；总体缓解率（ORR），即肿瘤体积相较于基线减少50%，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的ORR为0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。

• 在6 mg/kg剂量下，第42天时，ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，完全缓解率（CR）分别为90%和100%。

• 3 mg/kg或6 mg/kg剂量下，ADC-1或ADC-2没有显著影响小鼠体重。

关于靶向LIV-1 ADC

LIV-1，又称SLC39A6或ZIP6，属于锌转运蛋白SLC39A家族。该家族包含14个成员，可分为4个亚家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。

LIV-1主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内，且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白。LIV-1在组织的表达具有异质性，主要表达在激素控制组织中，且表达对雌激素水平敏感。近年来，研究发现LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织有限表达。

在分子机制上，LIV-1在肿瘤发生过程有待进一步阐明。由于信号转导及转录激活因子３（STAT3）和锌指蛋白（Snail）是上皮间质转化（EMT）通路的主要标志物；LIV-1是STAT3的下游靶基因，促进锌指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低与细胞黏附有关的基因表达，在上皮细胞转化为间质细胞的过程中起重要作用。因此，LIV-1可通过影响Snail表达，调节细胞分化过程。

据不完全统计，目前在研的LIV-1药物约十余种，其中针对ADC的研究有8种。

• Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen开发的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1单抗SLC39A6和Seagen经典的mc-VC-MMAE偶联而出，DAR值为4。2020年9月，Seagen与默沙东就包括SGN-LIV1A在内的两款ADC达成最高42亿美元的合作；然而，默沙东在发布2023H1财报时，宣布降低开发ladiratuzumab vedotin的优先级。

• BRY812是博锐生物采用CysLink不可逆化学偶联技术平台开发的靶向LIV-1ADC，通过高度稳定的连接子，将LIV-1靶向抗体与小分子毒素偶联。2023年7月，BRY812在国内获批临床；临床前研究显示，相比于其他同类药物，BRY812具有更稳定的循环稳定性，能在肿瘤中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性，显著减少毒素的脱落和交换，具有良好的安全性及更优的治疗窗。

关于三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体ER、孕激素受体PR和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一类乳腺癌，约占全部乳腺癌的15-20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。

对于TNBC（激素受体阳性HER2低表达乳腺癌患者可参照三阴性乳腺癌治疗）推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗。

据不完全统计，目前主流开发TNBC适应症的ADC代表药物及靶点统计如下：

关于创胜集团

创胜集团是一家临床阶段的在生物药发现、研发、工艺开发和生产方面具有全面综合能力的生物制药公司。其开发管线已有十四个治疗用抗体新药分子，涵盖肿瘤、骨科和肾病等领域。

公司专有的 IMTB 技术平台能促进一种难以在啮齿类动物中生成的非保守及保守蛋白质抗体，且能帮助找到传统平台难以发现的隐藏表位。这使公司能够获得具有经扩展的表位多样性、差异化的生物特性及强大的 CMC 特性的先导候选抗体，从而甄选出具有增强的成药性及知识产权地位的候选分子。