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“外泌体”，是啥玩意？
你听说过“外泌体”吗？
没听说过很正常，这个小众术语最近几年才刚刚兴起。
不过，在一些广告宣传里，外泌体已经成了什么都能治的万灵药——脱发、皮肤老化、痤疮、湿疹、疼痛、炎症、新冠后遗症、帕金森病、阿尔茨海默病……只有你想不到的，没有它不敢治的。
到底什么是外泌体？
简单点说，外泌体就是细胞自然产生的、从细胞内排到细胞外的纳米级囊泡，它有双层膜，一般是球形，直径大概在40~150纳米，只有红细胞的百分之一。
电子显微镜下的外泌体（exosome）就长这样[1]，照片里还可以看到B细胞内部的溶酶体（lysosome）以及多囊泡体（ MVB ）。
“我们倾向于将它们描述为从细胞中排出的小膜泡。它们就像迷你小细胞，构建方式与细胞相似，具有相似的内容。但它们没有细胞核，无法繁殖，也没有生命”，瑞典卡罗林斯卡学院的免疫学教授苏珊娜·加布里埃尔森（Susanne Gabrielsson）说。[2]
最早，科学家们觉得外泌体是细胞往外丢的垃圾袋，里面装的是细胞不想要的废物。
但后来研究发现，外泌体其实是细胞之间互发的“快递”，让细胞可以转移生物物质（蛋白质、RNA、脂质和互相传递信息，等等）。
加布里埃尔森说，“我经常将外泌体比作一封带有地址、发件人和信息的邮件。外泌体在细胞之间传递信息，有些更倾向于传给特定细胞，有些则是随机投递。它们的内容也许是警告其他细胞要被激活，或者告诉其他细胞一切都好。它还带着发信人信息，你可以看到它起源于什么细胞，那个细胞状态如何。”
另外，由于外泌体可以携带许多不同的分子，所以比起常见的单个神经递质或者细胞信号分子，外泌体可以传递更复杂的信息。
衰老的细胞可以发出“我老了”的信息，免疫细胞可以发出“速来支援”的信息，癌细胞可以会发出“请支持我生长”“免疫系统别攻击我”的信息。
“变废为宝”的外泌体，现在被视为“无细胞治疗”的希望。来自某种细胞的外泌体，可能具备那种细胞的功能——来自干细胞的外泌体，也许可以启动组织修复。来自免疫细胞的外泌体，也许可以调节免疫应答。
此外，外泌体还被视为“递送药物的打包快递系统”，比如说，针对某种细胞的外泌体，就可以把药物针对性地送到那种细胞里。不仅如此，外泌体还可以穿透血脑屏障，把本来无法送进大脑的药物送到大脑里。
这些都是很有希望的研究方向。
但目前关于外泌体的开发，依然停留在实验室和临床实验阶段。因为把外泌体开发成产品，是件很困难的事情。[3]
首先，外泌体不是一种东西，而是一大类东西。
外泌体可以来自很多种不同的细胞，光是人的外泌体，就可能来自干细胞、癌细胞、骨髓细胞、脂肪细胞、牙髓细胞、神经细胞、巨噬细胞、心肌细胞、肝细胞等等。而其他动植物，也都有不同的外泌体。
此外，外泌体对培养条件很敏感，即使来自相同类型的细胞，也可能包含有不同的东西。
这家公司提供的“外泌体”，和那家公司提供的外泌体，很可能是全然不同的两包物质。那些成分既可能对人有益处，也完全可能对人有害，甚至可能带来危险。
总之，外泌体的质量不均匀，安全性不确定。对监管部门来说，要给这么混乱的外泌体制定管理规则，是非常困难的事。在监管部门还在缓慢研究细则时候，已经出现了一片外泌体疗法的“法外之地”。
能让人焕发青春吗？
在社交媒体上用“外泌体”为关键词搜索，就会看到很多广告。
和其他很多“医美新疗法”一样，韩国医美界最先把外泌体推介给了客户，然后这个小众新疗法慢慢传到欧洲、美国和亚洲。
医美从业者告诉客户们，外泌体能让身体“自我更新”，让你重新拥有年轻紧致的肌肤和浓密光泽的秀发，收费从几百美元到上万英镑不等。
有时候，外泌体疗法也被称为“细胞外微囊泡疗法”、“干细胞培养上清液”或者“无细胞疗法”，“无细胞”的意思是“来自细胞，但不包括细胞”。
不得不佩服外泌体营销者的一点是，他们在打比喻上是有一手的。
在纽约开美容诊所的 Chris Bustamante说，“如果干细胞是香槟，外泌体就是香槟的气泡。我们都喜欢香槟，不过，干细胞非常昂贵而且很难获得，因此第二好的东西是外泌体。” [4]
在伦敦开外泌体诊所，为客户提供植物来源（经常是来自玫瑰）外泌体的Shameema Damree 博士说：“如果你是一部手机，用外泌体就像将你从 3G 升级到 5G。”[5]
当然，比喻经常不会“严格对应事实”，（在医美行业尤其如此），被比喻说服是一件危险的事。
除了打比方，外泌体广告还往往会放上“外泌体使用前/外泌体使用后”的客户对比照片，比如有一家公司就营销用鲑鱼外泌体来治疗痤疮。
讲真，治疗痤疮的成熟疗法已经有很多了，随便找一家正规医院的皮肤科，有很多已经验证过药物和疗法，你根本不需要用到外泌体。
但有些钱多人……人富有探索精神和自体实验勇气的客户，还是纷纷试起了外泌体治疗。
在伦敦开美容诊所的Debbie Thomas说，她把外泌体介绍了包括好莱坞明星在内的许多客户，这些客户在激光治疗后，把外泌体溶液（据称含有数十亿个外泌体）涂在脸上，就能镇定肌肤，增加肌肤的光泽和饱满度。Thomas还说，外泌体“不会改变结构，不会僵硬难动（像肉毒），通过微创技术就能获得更健康更好的肌肤”。
金·卡戴珊（Kim Kardashian） 曾在instagram上发过她接受外泌体医美的视频，在视频里，她接受的应该是涂抹外泌体。
当然，抗衰网红/换血富豪布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson）也没错过这个潮流。他把外泌体用来快速镇定皮肤以及防止秃头。
这一通操作猛如虎，看得一些正规整形医生都感到害怕。
纽约的美容医生父子档，Joel Kopelman医生和Ross Kopelman医生忍不住专门做了几个视频吐槽布莱恩的外泌体疗法。
布莱恩拿着用于自己皮肤的外泌体，右边面色凝重的是Joel Kopelman医生。
布莱恩在对自己的头皮用外泌体，右上角对此操作面露痛苦之色的是Ross Kopelman医生。
两位大小Kopelman医生表示，布莱恩的做法有很多问题：
①在使用外泌体的同时，一起用上诸多疗法。
比如在使用外泌体治疗脱发的同时，也用上了FDA推荐的米诺地尔等正规疗法。
这样其实分不清效用到底是来自正规疗法还是别的什么。
而且很多疗法同时用，会增加副作用风险。
②可能传染疾病。
布莱恩使用的外泌体来源，生产厂家说是来自骨髓干细胞和人类脐带干细胞，问题是，这些都是来自人的细胞，而用户对这些人的医疗史/有无传染病一无所知，对这些外泌体的制造过程一无所知，这些外泌体完全可能携带某种可以传染人的疾病。
事实上，按照监管规定，如果外泌体要用于“诊断、治疗、缓解、治疗或预防疾病”，就得按照药品或生物产品进行监管。如果是源自人类细胞的外泌体，监管会更加严格。
上有政策，下有对策。外泌体诊所们主要用了两种方法来规避监管。
一、把外泌体归类成“化妆品”。
理论上来说，这些外泌体“化妆品”，只是“以擦拭、倾倒、喷洒、引入等方式应用于人体的物品……用于清洁、美化、提升吸引力或改变外观。”是不可以声称自己有任何健康益处或者功效的。
二、只提供来自非人类细胞的外泌体。
比如伦敦的诊所就很喜欢提供来自玫瑰的外泌体——说是外泌体，也不知道和传统的“玫瑰提取物”有多大区别。反正诊所就那么一说，客户就那么一听。
英国的戴夫 ·帕特尔（Dev Patel）医生给客户提供来自植物以及鲑鱼的外泌体，用于皮肤护理和治疗脱发。帕特尔说，“在疾病传播风险上，鱼是一种低风险的选择。”
为了治疗秃头，帕特尔会在客户的头皮上用微针刺出数以万计的小孔，然后把来自鲑鱼的外泌体喷到这些微小的孔洞里，据说6~10周后，客户就会有更浓密的头发。
在护理客户皮肤时，帕特尔会给客户用一瓶外泌体，同时再用一小瓶别的成分的混合物，那些成分也都是被认为有益于肌肤健康的。
主打一个量大管饱，乱拳打死老师傅，总有一种成分能起效，至于起效的是不是外泌体，天知道。
在此之前，帕特尔曾给客户提供过来自人体脂肪细胞的外泌体，然后他才发现在欧洲销售来自人类细胞的外泌体是非法的——当然，发现之后他就没敢再用。帕特尔说，都怪分销商向他提供了错误信息，说在皮肤上局部使用人类来源的外泌体，只是一种“超适应症用途”（off label use）而已。
不过，外泌体生产者也分流派。在纽约用人类脐带干细胞制造外泌体的克劳利一家，就对这些来自其他生物外泌体不以为然。艾琳·克劳利（Erin Crowley）说，来自植物或鱼类的外泌体“就压根没有与人类细胞对话的正确语言”。[6]
克劳利家的公司所制造的人类外泌体除了在美国销售，还在加拿大、阿联酋、巴基斯坦、黎巴嫩和土耳其销售。一瓶5毫升号称含有10亿外泌体的液体，售价是9瓶1999美元，每瓶大概222美元。
无论如何，外泌体已经成为医美商业领域的一个增长方向。
与微针和激光治疗相结合的外泌体，以及与保湿霜精华液混合的外泌体，销售额都在增长。[7]
报告机构Valuates Report认为，外泌体的护肤市场会在2030年增长到7.3亿美元，每年大概增长9.6%。[8]
风险那可太多了
对于这些已经在闷声发财的外泌体疗法，临床医生和研究者的态度大概是：
这都啥玩意？
在他们看来，这些市售的“外泌体”，从头到脚都是问题：
是不是外泌体都不好说，可能只是一些植物动物提取物。
就算是外泌体，来自什么细胞系？
如果是安全的细胞，那么外泌体是怎么提取分离的？是用超速离心，聚合物沉淀，基于尺寸的过滤，还是别的什么方法？分离后有进行鉴定吗？确定有多少外泌体吗？
质量控制如何？提取过程里会不会引入致病因子？确定无菌吗？不含内毒素吧？
保存和运输过程里有没有冷藏？外泌体会不会降解。
就算外泌体保存得都很好，这些外泌体的安全性如何？有效性如何？要以什么方法来使用这些外泌体？其实根本没有可靠的研究。
“问题在于，外泌体目前的制造、运输或临床使用方式，背后并没有科学支持。”美国整形外科医生协会主席史蒂文·威廉姆斯博士（Steven Williams）说，“最大的风险是它们完全无效，很多说法是出于营销目的，而不是医学科学”。
剑桥大学的外泌体研究者詹姆斯 ·埃德加(James Edgar)说，“基本上，我们真的不知道他们在做什么，是好是坏……这么说吧，我是不会要那些玩意的。”
生物伦理学家利 ·特纳(Leigh Turner)说，“外泌体已经成为几乎可以治疗一切的灵丹妙药，风险被最小化，而收益被夸大了。”
特纳发现，外泌体疗法大概是在2016年后遍地开花的，但从2016年至今，外泌体的安全性或者有效性数据并没有增加多少，唯一大幅增加的，就是营销和炒作。在新冠大流行期间，甚至有多家公司声称可以用外泌体来预防新冠感染，或者治疗新冠后遗症。[9]
对于那些来自其他动物（鱼、猪、牛等等）的外泌体，特纳也持怀疑态度，他觉得，人类来源的外泌体显然有风险，但这些动物来源的外泌体也谈不上“更安全”，在人体里使用动物细胞或组织或提取物，经常会带来感染风险。
英国雷丁大学的再生医学副教授达里厄斯·维德拉（Darius Widera）博士 [10]也关注到了外泌体疗法的潜在风险，他说，“顾客为无效甚至危险的治疗支付了大量现金。”
维德拉（Darius Widera）博士专门研究过外泌体疗法，2023年他在《干细胞研究与疗法》期刊上发了篇论文[11]，调研的就是外泌体疗法的乱象——有用于皮肤护理的，有用于治疗秃头的，有宣称自己能治疗新冠、关节炎、帕金森、莱姆病、糖尿病、癌症、阿尔茨海默症、自闭症的……
主打一个什么都敢吹。
然而，这些营销甚至完全没有提到外泌体潜在的风险。
举个例子，来自脑细胞的外泌体就是一种“双刃剑”，既可能携带促进神经退行性疾病的分子，也可能携带具有神经保护作用的分子，具体效果取决于它们携带的“货物”。[12]
2019年，FDA在官网上发布过关于外泌体产品的公开警告[13]，原因是有多个内布拉斯加州的患者，因接受未经批准的含有外泌体的产品治疗，而经历了严重的不良事件。
2022年，广东药监局发布过关于“外泌体化妆品”的警告[14]：
2023年，日本一家知名私人整容诊所给至少四名患者施用了外泌体（来自干细胞上清液），其中一个患有 IV 期肺癌的使用者在用后癌症迅速恶化[15] 。
虽然比起干细胞，外泌体一般被认为是癌症风险较低。但剑桥大学的外泌体研究者詹姆斯 ·埃德加（James Edgar）觉得，如果外泌体送来了过量的生长因子受体，依然可能增加癌症风险。
2020年，研究外泌体的细胞外囊泡国际学会（ISEV）曾在官网上发过给患者的提醒信息[16]——
细胞外囊泡国际学会（ISEV）的这些建议，现在依然有效。
三类外泌体，有希望成功
不过，外泌体依然是个有希望的研究方向。
在clinicaltrials.gov 上搜索“外泌体”，可以得到422个世界各地进行的临床实验。
在中国的临床试验注册中心搜索外泌体，也有216条记录。
科研界正在研究的，大多是来自人类细胞的外泌体。
一些关于外泌体的临床实验也在进行中，主要是如下三个方向——
①用人类来源的外泌体，治疗疾病。
②用改造过的外泌体，递送药物。
③用来自外泌体的线索，诊断疾病。
用于治疗的，主要是源自人类细胞的外泌体，特别是人类干细胞来源的外泌体（stem cell-derived exosomes, SC-Exo） [17] ：胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）、造血干细胞（HSCs）、间充质干细胞（MSCs）、神经干细胞（NSCs）和内皮干细胞/祖细胞（EPCs）等等，都可以用于制造外泌体。
这些人类干细胞外泌体，有希望成为干细胞疗法的弱化版——效果更弱，但更安全，毕竟干细胞在复制过程里可能失控，而外泌体只是一群不能自我复制的生物分子。
干细胞 | 源自干细胞的外泌体 | |
优点 | ✔有潜力分化为多种细胞。 ✔适用于多种疾病的治疗。 ✔已积累许多实验室数据和临床数据。 ✔容易分离，方便大规模制备。 ✔已有较完善的监管指南 | ✔疗效类似于干细胞，但要弱得多。 ✔与难以控制的细胞相比，外泌体的生物反应更可预测。 ✔可以递送更高浓度的功能性生物分子，比如细胞因子。 ✔可修改其表面蛋白，也可修改内包的分子。 ✔能长期存储，可以冷冻或冻干，可以过滤或灭菌。 ✔致癌风险低。 ✔免疫反应的风险低。 ✔比较没有潜在的伦理问题。 |
缺点 | ✖可能致癌。 ✖存储和运输的要求极高，很困难。 ✖注射后在体内存活率低，生存时间短。 ✖输液时容易发生不良反应。 ✖有免疫原性，容易激活免疫系统反应。 ✖潜在的伦理风险。 | ✖不同批次之间质量不一致，差别波动大。 ✖没有行业内广泛认可的质量标准。 ✖没有标准化的纯化和储存方案。 ✖大规模生产的产量相对较低 ✖监管不足。 |
还有一些体外的细胞实验和动物实验，显示出来自干细胞的外泌体可以产生抗衰老作用，举几个例子：
2020年一篇韩国研究论文[18]显示，人类干细胞里产生的外泌体，对真皮成纤维细胞能有抗衰的保护作用。
2024年发表在《自然·衰老》上的一篇动物研究论文显示，来自年轻小鼠血浆里的外泌体，能改善老年小鼠的线粒体功能，让老年小鼠的记忆、耐力提升。[19]
然后是用外泌体来靶向送药。
外泌体的外层可以作为保护层， 保护药物在到达目的地之前不被降解。
“外泌体快递服务”，有如下优势[20]：
天然有靶向能力。
非免疫原性，被免疫系统排斥的风险小。
纳米级尺寸，可穿透生物膜和血脑屏障。
可以制成口服药剂。
存储能力增强。
天然的纳米粒子，安全风险低
内外都可以进行改造——表面蛋白质可以被改造，从而瞄准特定的细胞，内容物可以随意塞，蛋白质、疫苗、DNA、RNA……
卡罗林斯卡学院的Samir EL Andaloussi就曾经尝试将抗癌药物多柔比星（doxirubicin）装载到外泌体中，这些外泌体的表面带有特定抗体，在实验里实现了显著减少黑色素瘤生长的效果。
哥伦比亚大学的程柯（Ke Cheng）也在研究用改造后的外泌体去治疗疾病，比如心脏病发作造成的损伤。他的团队刚发了一篇论文[21]，用人胚肾细胞来源的外泌体（HEK-Exo）去递送治疗用的mRNA，小鼠吸入这些外泌体后，可以抑制肺癌生长，抑癌效果比用脂质体递送更好。
程柯说，“你需要科学，你需要知道它们为什么起作用。”
最后，外泌体有希望用于诊断疾病，判断疾病的来源、发展和预后。
从血液/脑脊液等等样本里分离出的外泌体，能提示 “细胞正在经历什么”的线索。
美国安德森癌症中心的癌症生物学家拉古•卡鲁里(Raghu Kalluri)就在研究与癌症相关的外泌体，他说，癌细胞可能会通过外泌体“说服”周围细胞支持它生长，而肿瘤周围的细胞也可能通过外泌体，向免疫系统发出求救信号，“外泌体在癌症进展和转移里肯定起作用，这是一个活跃的研究领域。”
卡罗林斯卡学院的加布里埃尔森同意这点，她说，“如果你将乳腺癌细胞与来自前列腺癌的外泌体一起注射到动物体内，乳腺癌细胞就会像前列腺癌一样转移。这表明是外泌体决定了癌细胞进入哪个器官。如果癌细胞产生的外泌体可以被关闭，癌症将更难转移。”
总之，外泌体是很有希望的研究方向。
但问题是，目前市面的外泌体疗法或者外泌体医美，既不能确保“货能对版”，也还达不到当代医学的安全/有效标准——要么什么实验结果都没有，只有顾客证言和前后对比（里面猫腻太多），要么只有动物实验结果，要么只有小规模的临床前实验。
抗衰网红们使用的外泌体，究竟是给这个领域带来更多的热度和“钱途”，还是让这个领域变得道路更曲折、监管更严格？
研究外泌体的伦理学家特纳说，目前的外泌体宣传往往是“营销、炒作，混着一些从科学论文剪贴来的可信主张”，“这让我们更难以获得任何有意义的公众理解和讨论。”
References：