中国干细胞新药路在何方？需避免「一刀切」的情况再次发生！

有观点认为，细胞治疗是医学生物领域一个重要的范式转变，预示着药物干预史上一个新时代的到来。

与传统药物治疗相比，细胞治疗方式具有三大主要优势，即选择性高、局部浓度高、可个性化定制。在临床研究中，细胞治疗方式包括干细胞治疗、免疫细胞治疗和其他细胞治疗，前两种目前应用最广泛。

一方面，目前全球已有大约11款干细胞新药获批上市，且还在广泛开展多项临床研究。根据Clinical trail的数据，截至2024年8月初，美国正在开展3316项临床研究，中国的干细胞新药临床试验项目约有809项，位列全球第二。

在国内，自2018年明确干细胞药物申报途径以来，干细胞药物研发和申报工作迎来井喷期，其中2023年是申报工作最为爆发的一年，CDE累计受理31款干细胞新药。（见报道《中国干细胞新药爆发前夜 即将迎来黄金十年？》）

图为国内干细胞药物IND受理变化趋势（健康界制图）

另一方面，中美两国暂时还没有干细胞新药获批，国内在研发进展方面与世界水平有一定差距，监管方面同样存在不足。比方说，市场良莠不齐，仍然有商家浑水摸鱼、虚假宣传、夸大疗效，扰乱行业正常发展。那么，目前干细胞新药产业化面临哪些挑战？应该如何促进中国干细胞药物产业的良性发展？

中美有望上市的首款干细胞新药

极可能均为间充质干细胞产品

干细胞药物经历了从第一代造血干细胞（HSC）到间充质干细胞（MSC），再到后续日渐迭代至第二代诱导多能干细胞（iPSC）。其中，造血干细胞是第一种被鉴定出的干细胞，也是最早应用于临床的干细胞治疗技术之一。

如今，造血干细胞移植已经成为多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等血液系统疾病的标准治疗方法。临床应用已经证明，经过多轮治疗，可有效延长患者生存期甚至完全治愈。

据统计，目前全球已批准9款脐血来源的造血干细胞产品，包括一款2024年12月刚刚获批、来自于StemCyte公司的脐带血干细胞疗法产品REGENECYTE™，以及2种基于自体造血干细胞的基因疗法和1种现货型造血干细胞疗法产品。

由于造血干细胞的分化潜能主要集中在血液系统和免疫系统的细胞谱系，主要用于治疗血液系统疾病和自身免疫疾病，适应症具有一定的局限性。接下来，研究人员开始探索具有更强分化潜能的干细胞治疗方案，间充质干细胞开始走向聚光灯。

研究表明，间充质干细胞广泛存在骨髓、脂肪、脐带和胎盘等组织中，具有分化为神经元细胞、肝细胞、肌肉细胞和上皮细胞等细胞类型的潜能。凭借多向分化潜能、低免疫原性、易获取特性，这类干细胞拓展了临床诊疗的适应症范围，诊疗范围延伸至中枢神经系统疾病等多个领域。

第一代成体干细胞治疗方案也从造血干细胞转向间充质干细胞，后者成为第一代干细胞疗法中的热门研发方向，并引起全球企业争先布局。

图|间充质干细胞的细胞特性和分子特性（来源：Biomaterials Research）

目前，间充质干细胞是再生医学领域应用最多的一类干细胞来源。全球范围内已有上千项临床试验证明了其安全性，且有11款间充质干细胞获批上市，可用于治疗心脏病、肝硬化、神经系统疾病。

根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网数据，2024年CDE受理的16款干细胞新药，几乎均为间充质干细胞药物。值得一提的是，中国和美国有望上市的首款干细胞新药也极可能均为间充质干细胞产品。

不过，需要注意的是，与多能干细胞相比，间充质干细胞的自我更新和分化潜能有限，适应症范围同样具有局限性。创新型iPSC公司睿健医药创始人兼CEO魏君博士对健康界指出，「按照干细胞的发育潜能，早期干细胞应用多聚焦于多能（multipotent）干细胞包括造血干细胞或者专能干细胞，而以胚胎干细胞为代表的天然多能（pluripotent）干细胞拥有更广泛的应用前景，但是其在应用上受到伦理限制。因此，技术迭代面向两个方向，更广泛的应用场景和更便捷的工艺流程。」

随着技术的发展，领域内开始从第一代干细胞逐渐迭代至第二代干细胞，第二代干细胞也经历了从人胚胎干细胞（hESC）到诱导多能干细胞（iPSC）的转变。胚胎干细胞从早期胚胎中获取，能被诱导分化为机体内几乎所有的细胞类型；诱导多能干细胞通过转录特定因子或化学等方式重编程体细胞而成，分化潜能类似胚胎干细胞，具有近乎无限自我更新和分化能力，且解决了再生医学长久以来面临的胚胎伦理问题。

新技术的发展，并不意味着iPSC与间充质干细胞是竞争对手关系。有观点认为，其实这两种来源的干细胞是具有不同优势的互补工具，通过充分发挥各自的潜力，有望开发出更多创新疗法，治愈更多难治性疾病。

比方说，利用iPSC诱导分化的间充质干细胞，或许是间充质干细胞相关研究的新前沿方向。有研究已经证明，这种间充质干细胞的增殖能力比天然提取的间充质干细胞更强，且随年龄增长而产生的变异性和异质性也相较更低。

iPSC是更具应用前景的前沿赛道

魏君介绍道，一方面，iPSC具有更强的分化潜能，解决了伦理问题，可以干预和治疗更多疾病，还能应用于构建众多疾病模型，治疗血液系统、神经系统等疾病，有着更广泛的应用；另一方面，在CMC过程中，干细胞应用可以逐步趋近通用型药品化，更符合现代监管要求。这是上文提到干细胞技术迭代的市场需求，也是技术发展的底层逻辑。

「目前来说，iPSC的应用场景正逐步在临床上实现概念验证，它的优势也在市场上逐步体现。而且iPSC还可以和其他多种技术平台有机结合，衍生出包括类器官等多种全新的平台。我相信，iPSC在未来会成为干细胞应用中不能忽视的一个重要赛道。」魏君进一步对健康界补充道。

「iPSC依靠扩增和分化能力，可以实现细胞药品的细胞扩增建库及规模化生产，使细胞产品的质量稳定性得到相对保证，并且同时依靠规模化生产实现细胞产品的降本目标。」iPSC胰岛药物研发公司意胜生物创始人兼CEO刘彤日对健康界解释道，他同样看好iPSC的潜力。

自 2006 年日本京都大学山中伸弥团队报道以来，iPSC产业化发展还不到20年。「从iPSC的优势和发展现状来看，未来iPSC肯定会成为一个重要的方向」九芝堂美科运营总监于树凯告诉健康界。

图｜诱导多能干细胞分化潜能。来源：Molecular and Cellular Neuroscience

2012 年，山中伸弥和约翰-戈登因凭借iPSC技术摘得诺贝尔生理或医学奖，自此开始在医学领域掀起一场革命，并迅速推进至临床应用中。公开资料显示，全球范围内，已经利用iPSC分化生产用于模拟胃、肠、肺、大脑、肾、肝脏等各种组织的类器官。同时iPSC衍生疗法也在蓬勃发展，治疗方法主要可以分为免疫细胞疗法和干细胞疗法两大方向，本文主要探讨干细胞疗法。

在国内，iPSC干细胞疗法研发推进较欧美国家稍显缓慢，还处于早期研发阶段，多数项目仍处于临床I期阶段：

睿健医药旗下有两款通用型iPSC干细胞疗法已进入临床I期，分别为NouvNeu001注射液和NouvNeu003注射液；

艾尔普再生医学的人iPSC来源心肌细胞注射液HiCM-188已进入临床I期，用于治疗严重慢性缺血性心衰；

呈诺医学旗下的候选管线ALF201和ALF202已处于临床I期，ALF202于2024年9月底完成I期临床全部入组给药；

霍德生物旗下的前脑神经前体细胞hNPC-01已处于临床I期，2023年12月底完成注册临床首例受试者给药...

图|部分基于iPSC分化的干细胞疗法

值得一提的是，根据公开数据，NouvNeu001注射液、HiCM-188、hNPC-01均为中美双报双批。

「避免一刀切的情况再次发生」

目前，美国在全球占据主导地位，是国际上开展干细胞临床研究最多的国家，并全面布局干细胞产业化。根据产品上市数据，全球获批的脐血造血干细胞产品中80％来自美国；随着日韩等国越来越多产品上市，这种局面正在从美国一家独大逐渐走向全球均衡化发展。欧洲在干细胞研究与转化领域属于第二梯队，英国在脱欧后将干细胞研究列为优先发展领域之一。

日本和韩国等亚洲发达国家对干细胞在内的新型技术和治疗持开放态度，加速相关产业发展。日本开创了诱导多能干细胞的新纪元，大力扶持以iPSC为主的干细胞研究。韩国具有更开拓的精神，已经有5款间充质干细胞疗法，涵盖Queencell、Cell gram-AMI、Cupistem、Cartistem和Neuronata-R。

相比之下，当前中国的干细胞临床研究进展较为缓慢。根据论文《全球干细胞临床研究现状与展望》，这主要是由于中国缺乏明确定义干细胞法律属性的上位法，使得干细胞临床研究和应用存在一定风险。此外，国内干细胞市场也还存在监管力度不足，乱象迭生等问题。这样的一幕一度也出现在美国，此前，美国宣称「包治百病」的干细胞诊所曾无序发展，成为「美国医学发展史上的狂野西部」。

有观点认为，想要中国干细胞产业良性发展，必须整治干细胞市场的混乱局面，以减少浑水摸鱼、虚假宣传等乱象。主管部门曾针对2011年前临床治疗领域的「干细胞乱象」颁布禁令，一定时期内叫停干细胞项目的申请，以规范干细胞临床研究和应用行为、整顿干细胞治疗工作。

魏君表示，良好的市场环境是干细胞产业发展的必要条件，在经历了2016年我国干细胞产业的低谷之后，行业走到目前的阶段非常不容易，「我们必须承认，目前市场对干细胞的认知不足，特别是普通民众容易受到误导，尤其是在市场混乱的情况下，很容易再次引发类似‘魏则西事件’从而导致整个行业被波及的不良事件。」

于树凯指出，如果细胞库、园区、周边仪器产业和存储作为产业上游，药物研发和申报作为产业中游，临床应用和适应症探索属于产业下游，那么现在中国整个干细胞产业还处于从上游向中游探索过渡的阶段，属于产业化早期阶段。

「任何行业在早期或多或少都会经历野蛮生长，存在一些不规范现象。但是，需要合理引导，通过市场调节，不应该过多干预产业发展。」于树凯认为，科研机构和企业协作会是一种很好的模式，能够促进整个行业良性发展。

刘彤日坦言，在国内，多款间充质干细胞产品已经处于临床后期开发阶段，基于iPSC衍生的干细胞药物也逐步进入临床阶段，经过多年的摸索，产业政策、监管法规和企业正在逐渐发展成熟。相信本着为病人安全着想的考量，细胞产品质量的规范化将会真正给产业的健康发展带来春天。

在魏君看来，当前干细胞产业非常有必要采取多层次措施进行优化：

首先，可以建立分级管理制度，针对不同类型的干细胞制定不同的监管细则，比如用于药物的干细胞与用于研究的干细胞，避免一刀切的情况再次发生；

其次，推进技术标准化，特别是溯源，建立制备与质量体系；加强公众科普与市场教育，强化社会监督。

健康界将持续对国内干细胞治疗的临床研究及产业发展进行系列报道，欢迎诸位同仁提供相关线索。

参考链接：

1. 郝世超，荆婧：行业概览：《创新驱动下的干细胞治疗技术与再生医学前景》，头豹研究院，2024-8

2. 从全球干细胞临床研究现状，看中国干细胞发展未来.《干细胞治疗》2024年7月8日