基于HR状态的HER2+乳腺癌患者的临床病理特征、治疗模式和结局：一项回顾性研究

人表皮生长因子受体阳性（HER2+）乳腺癌的生物学行为和预后因激素受体（HR）状态而异。已知HR和HER2信号通路的相互作用可能导致治疗耐药^[1]，HR和HER2通路的双重抑制可能有助于长期疾病控制，尤其适用于不能耐受化疗的患者^[2]。然而，由于缺乏足够的随机、双盲、对照试验数据支持，HR+/HER2+乳腺癌的标准化治疗方案尚未建立。

近期，西安交通大学第一附属医院团队在BMC Cancer杂志发表了一项回顾性研究^[3]，基于亚洲人群数据，旨在探讨HER2+乳腺癌患者的HR状态与临床病理特征、转移模式和临床结果之间的关系，以期为HER2+乳腺癌的个性化治疗提供依据。本文特此整理研究主要内容，以供读者参考。

患者选择

研究回顾性纳入西安交通大学第一附属医院2012年1月至2022年6月期间入院的乳腺癌患者。患者纳入标准：（1）女性；（2）经病理确认的HER2+侵袭性乳腺癌；（3）已知雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态；（4）完整的临床和随访数据。排除标准：（1）男性；（2）HER2-或HER2状态未知；（3）ER和/或PR状态未知；（4）伴随第二原发肿瘤；（5）双侧乳腺癌；（6）不完整的临床信息；（7）死因缺失或未知。

组织病理学评估及相关定义

组织病理学评估由西安交通大学第一附属医院病理科进行。ER、PR、HER2以及Ki-67的免疫组化（IHC）评估方法和标准均基于开放切除活检及针吸穿刺活检的石蜡包埋肿瘤组织样本。所有IHC及荧光原位杂交（FISH）结果由两名高级病理学家进行审核。ER+和PR+定义为在肿瘤细胞核染色中有≥1%的+肿瘤细胞。HER2状态首先通过IHC确定，并根据美国临床肿瘤学会/美国病理学会（ASCO/CAP）指南评分为0-3。对于HER2 IHC评分为2+的肿瘤，需进一步通过FISH检查，若HER2基因信号与17号染色体信号的比率≥2.2，则判定为HER2扩增。HER2+的定义为IHC评分为3+或通过FISH证实的HER2扩增。Ki-67表达以肿瘤细胞核的阳性细胞百分比记分，并记录为阳性细胞的平均百分比。HR+疾病定义为在早期乳腺癌或转移性乳腺癌中ER+和/或PR+的肿瘤。原发性MBC定义为初次诊断时即观察到远处转移或在30天内确认的情况。病理完全缓解（pCR）被定义为手术后乳腺组织中无恶性肿瘤的组织学证据或仅有原位残余，淋巴结转移完全消失。

临床病理特征

2012年1月至2022年6月，西安交通大学第一附属医院共接收3012例乳腺癌患者，其中828例符合入选标准，466例（56.3%）为HR+/HER2+患者，362例（43.7%）为HR-/HER2+患者。中位随访时间为49个月（范围3个月-196个月）；HR+/HER2+组的中位随访时间显著长于HR-/HER2+组（53个月vs 41个月，P<0.001）。HR+/HER2+组患者的中位年龄为49岁，HR-/HER2+组为50岁（P=0.472）。HR+/HER2+患者的组织学等级较低（I-II：41.1% vs 30.4%，P=0.025），且HER2 IHC 3+阳性比例明显低于HR-/HER2+组（75.1% vs 83.7%，P=0.003）。HR+/HER2+组的Ki67值显著低于HR-/HER2+组（Ki67≤30%：45.9% vs 37.6%，P=0.034）。

早期治疗模式

早期治疗选择方面，HR+/HER2+患者更倾向于接受保乳手术（38.6% vs 29.6%，P=0.025）及辅助内分泌治疗（80.5% vs 6.4%，P<0.001），而接受新辅助治疗的倾向较低（36.5% vs 43.9%，P=0.030）。两组在诊断年龄、ECOG功能状态、绝经状态、肿瘤家族史、组织学类型、TNM分期、新辅助HER2靶向治疗及辅助治疗方案等方面并无显著差异。

复发与转移模式

828例患者中，有263例发生了局部复发或远处转移，HR+/HER2+组132例，HR-/HER2+组131例。转移部位方面，HR+/HER2+患者更常见骨转移（61.4% vs 38.9%，P<0.001），且骨为首个转移部位（46.2% vs 25.2%，P<0.001）。相比之下，HR-/HER2+患者更易出现肺转移（51.1% vs 35.6%，P=0.011），且肺为首个转移部位（37.4% vs 25.8%，P=0.042）。其他部位转移情况也较多（39.7% vs 28.0%，P=0.046）。但在MBC诊断类型、脏器受累、受累数量及其他转移特征方面，两组间无显著差异。

新辅助治疗和疗效

在828例患者中，有329例接受了术前新辅助治疗，其中HR+/HER2+组170例（51.7%），HR-/HER2+组159例（48.3%）。

根据ER和PR状态，329例患者被分为四个亚组：ER+/PR+（110例，33.4%）、ER+/PR-（45例，13.7%）、ER-/PR+（15例，4.6%）及ER-/PR-（159例，48.3%）。结果显示，HR+/HER2+组的pCR率显著低于HR-/HER2+组（34.7% vs 45.9%，P<0.001）。同时，ER+/PR+亚组的pCR率也显著低于ER+/PR-、ER-/PR+和ER-/PR-亚组（32.7% vs 37.8% vs 40.0% vs 45.9%，P均<0.05）。

根据新辅助治疗方案，329例患者被分为三个亚组：仅化疗（CT）组、曲妥珠单抗+CT组和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+CT组。结果显示，与单独使用CT相比，联合HER2靶向治疗的pCR率显著提高，无论HR状态如何（均P<0.001）。

临床结局与预后因素

截至最新随访，HR+队列中有9.9%（46/466）的患者死亡，HR-队列中为14.6%（53/362）。所有入组患者的中位生存期（OS）为135个月，HR+患者的中位OS尚未达到，而HR-患者中位OS为116个月。Kaplan-Meier曲线分析显示，HR+/HER2+患者的OS数据显著优于HR-/HER2+患者（P=0.047；HR=0.67；95%CI，0.45-1.00）。此外，ER+/PR+亚组的OS数据显著高于ER-/PR-亚组（P=0.025；HR=0.59；95%CI，0.38-0.92），其他ER和PR亚组间无显著差异。

在762例患者中（不包括65例新发转移性乳腺癌和1例未手术患者），共发生199例无病生存期（DFS）事件。HR+队列的疾病进展或死亡率为23.0%（99/431），HR-队列为30.2%（100/331），全体患者的中位DFS为76个月。Kaplan-Meier曲线显示，HR+/HER2+患者的DFS显著高于HR-/HER2+患者（P=0.010；HR=0.70；95%CI，0.53-0.93）。在诊断后的前6年中，HR+/HER2+患者的复发风险低于HR-/HER2+患者，而诊断6年后，HR-/HER2+患者的复发风险快速增加，超过HR+/HER2+患者。此外，ER+/PR+亚组的DFS显著优于ER-/PR-（P<0.001；HR=0.37；95%CI，0.27-0.51）和ER-/PR+亚组（P=0.042；HR=0.49；95%CI，0.19-1.25），其他亚组间无显著差异。

截至随访结束时，所有入组患者中共有263名患者被诊断为晚期乳腺癌。其中，HR+/HER2+患者中有33.3%（44/132）已经去世，HR-/HER2+患者中有40.5%（53/131）。所有晚期乳腺癌患者的中位晚期OS为55个月。HR+组和HR-组患者的中位晚期OS均为55个月。Kaplan-Meier分析显示，HR+/HER2+患者和HR-/HER2+患者之间的晚期OS没有显著统计学差异（P=0.378），并且基于ER和PR的亚组间晚期OS也没有显著差异。

单变量Cox回归分析结果表明，HR与OS和DFS相关，并且是一个保护因素。考虑到潜在偏倚，多变量Cox回归分析调整了基线特征，并确认HR+状态是OS（P=0.032；HR=0.61；95%CI，0.39-0.96）和DFS（P=0.001；HR=0.61；95%CI，0.46-0.81）的独立保护因素。此外，Ki-67>30%、HER2异质性、HER2状态的IHC2+和FISH+、阳性腋窝淋巴结（ALNs）、新辅助疗法、未接受辅助HER2靶向治疗、肝转移以及脑/CNS转移均是OS的独立风险因素。阳性ALNs、未接受辅助放疗以及未接受辅助HER2靶向治疗是DFS的独立风险因素。

一线治疗模式和结果

截至数据截止日期，HR+组中有99.2%（131/132）的患者以及HR-组中有99.2%（130/131）的患者已经接受了MBC一线系统治疗。如表3所示，HR+组最常见的一线方案是HER2靶向治疗加化疗，第二常见的方案是HER2靶向治疗加化疗序贯内分泌治疗。6.8%（9/132）的患者接受了HER2靶向治疗加内分泌治疗。HR-组最常见的一线方案是HER2靶向治疗加化疗[74.8%（94/131）]。在以上一线治疗方案中，单一HER2靶向治疗比双HER2靶向治疗都更常见。HR+和HR-疾病的患者接受HER2靶向治疗的比例相似，但HR+疾病的患者接受化疗的比例低于HR-疾病的患者。

为了研究在一线治疗中接受内分泌治疗对HR+/HER2+ MBC患者生存结果的影响，我们将HR+/HER2+患者分为两组。一线治疗中接受内分泌治疗的患者被归类为接受内分泌治疗组，无论他们是否接受了靶向治疗或化疗或两者的组合（n=57）。在一线治疗中未使用任何内分泌治疗但接受了化疗或靶向治疗或两者的组合的患者被归类为未接受内分泌治疗组（n=75）。两组Kaplan-Meier生存曲线显示，内分泌治疗组的晚期OS和PFS显著长于非内分泌治疗组。内分泌治疗组的中位晚期OS尚未估计，非内分泌治疗组为38个月（P<0.001；HR=0.33；95%CI，0.18-0.59）。内分泌治疗组和非内分泌治疗组的中位PFS分别为24个月和9个月（P<0.001；HR=0.38；95%CI，0.25-0.58）。

为了探索在接受HER2靶向治疗加化疗的一线治疗后接受序贯内分泌治疗对HR+/HER2+转移性乳腺癌患者生存结果的影响，研究将HR+/HER2+患者分为两组，即序贯内分泌治疗组（n=34）和非序贯内分泌治疗组（n=62）。Kaplan-Meier生存曲线显示，序贯内分泌治疗组的晚期OS和PFS显著长于非序贯内分泌治疗组。序贯内分泌治疗组的中位晚期OS尚未估计，非序贯内分泌治疗组为34个月（P<0.001；HR=0.05；95%CI，0.03-0.12）。序贯内分泌治疗组和非序贯内分泌治疗组的中位PFS分别为29个月和10个月（P<0.001；HR=0.35；95%CI，0.21-0.57）。

受体状态异质性与患者预后

在131名复发性乳腺癌患者中，原发肿瘤与转移肿瘤的受体状态已知。结果显示，ER和PR状态的不一致率分别为13.7%和25.2%。7.6%的患者从ER阳性原发转为ER阴性转移，6.1%的患者由ER阴性转为ER阳性。PR状态主要从PR阳性转为PR阴性（18.3%），而从PR阴性转为PR阳性则为6.9%。此外，25.2%患者在HER2状态上存在不一致，HER2阳性转阴和阴性转阳的比例分别为12.2%和13.0%。

研究显示，在182例HER2+晚期乳腺癌患者中，有HER2异质性（n=42）与无HER2异质性组（n=140）在晚期OS上无显著差异（P=0.108）。其中，有HER2异质性组的中位OS为67个月，无异质性组为40个月。然而，有异质性患者在PFS上较差（P=0.058），两组中位PFS均为12个月。进一步分析HR状态发现，42名HER2异质性患者分为HR+（n=28）和HR-组（n=14）。HR+中HER2异质性比例显著高于HR-（30.1% vs. 15.7%，P=0.021）。晚期OS方面，两组无显著差异（P=0.890），HR+组为38个月，HR-组为41个月。HR+组的PFS较HR-更好（P=0.056），中位PFS分别为12个月和9个月。

总之，本研究表明，HER2+乳腺癌与HR状态之间存在显著的临床结果差异，这些差异体现在临床病理特征、转移模式和总体预后方面。随着CDK4/6抑制剂和抗体药物偶联物（ADC）等各种创新内分泌药物疗效的突破，未来将越来越多地对HR+/HER2+患者进行内分泌治疗联合HER2靶向治疗或多靶点联合方案的研究。此外，为了优化HR+/HER2+乳腺癌亚群的疾病管理，迫切需要进行更多的大规模随机对照试验（RCT），以探讨多种治疗方法的最佳组合和应用顺序，从而制定更加个性化的治疗策略。