Nature Biotechnology｜英矽智能开发肠道限制性PHD抑制剂，有望治疗炎症性肠病

学术经纬

2024-12-12 08:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01英矽智能研发的新型肠道限制性PHD抑制剂ISM5411，有望治疗炎症性肠病。

02该分子具有肠道限制性和PHD特异性，降低了系统性暴露可能产生的心血管和系统性致癌风险。

03目前，ISM5411正在澳大利亚和中国同步开展针对炎症性肠炎的I期临床试验。

04除此之外，英矽智能还计划进一步在溃疡性结肠炎患者中开展全球多中心药效性概念验证研究。

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▎药明康德内容团队编辑

一项发表于Nature Biotechnology的研究介绍了利用综合生成化学引擎Chemistry42设计和优化新型肠道限制性PHD抑制剂ISM5411的研发过程；
从项目启动到提名临床前候选药物仅耗时12个月，期间合成和筛选了约115个分子；
临床前研究表明ISM5411具有肠道限制性和PHD特异性，从而降低了此前由于系统性暴露可能产生的心血管和系统性致癌风险；
论文发表同期，ISM5411正在澳大利亚和中国同步开展针对炎症性肠炎的I期临床试验，在两项研究中，最后一例受试者均已完成试验出组。

炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种使人衰弱的自身免疫性疾病，也会增加结肠炎相关癌症的风险。目前，IBD的标准治疗以抗炎类药物为主，但由于有限的疗效和不可避免的副作用，全球数百万IBD患者正在积极寻求替代的治疗方案。近期研究表明，黏膜修复与患者预后改善相关，这使得黏膜修复情况正在成为IBD患者疾病活动性的重要评估指标。

近期，英矽智能研发团队利用自有多元化生成化学引擎Chemistry42，发现了一款新型肠道限制性PHD抑制剂，该分子显示出修复肠道黏膜屏障和调节IBD免疫反应的双效潜力。相关研究成果发表在Nature Biotechnology，介绍了Chemistry42及其子模块在支持候选药物设计和优化中的作用，突显了前沿AI技术在加速满足未竟临床需求方面的潜力。

论文通讯作者，英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示：“2019年在发表第一篇Nature Biotechnology的论文后，英矽智能获得了3700万美元的A轮融资，这一里程碑使我们开启了利用AI平台自主研发药物的历程。到目前为止，在Pharma.AI平台的支持下，我们已提名了21个临床前候选药物，其中10个分子获得了临床试验许可。其中进展最为领先的特发性肺纤维化（IPF）项目，已完成了针对安全性和初步有效性的IIa期临床试验研究，该项目从算法搭建到临床I期的研发过程也发表在Nature Biotechnology上。PHD项目进一步展示了英矽智能在AI平台的赋能下，不断推进有价值项目至临床阶段的交付能力。在该研究中，我们仅用12个月的时间就提名了临床前候选药物，论文详细介绍了这一研究过程和临床前验证结果。在论文的审稿的同期，该项目也完成了在澳大利亚和中国的I期临床试验，我们期待尽快与业界分享临床数据。”

立项之初，英矽智能聚焦于开发能降低肠道炎症，且促进黏膜修复的创新疗法。研究团队采用商业化的AI生物研究引擎PandaOmics进行靶点筛选和优先排序，最终选择脯氨酸羟化酶（PHD）-缺氧诱导因子（HIF）作为IBD的治疗靶点。

HIF-1α可驱动肠道屏障保护基因表达，而作为HIF-1α的调控因子，PHD在调节HIF-1α稳定性和转录活性方面起着关键作用。另一方面，PHD在IBD患者中明显上调，并与炎症细胞因子和细胞凋亡标志物的表达密切相关。

这些现象说明了PHD作为IBD治疗靶点的潜力，但现有的PHD抑制剂尚未通过IBD的临床试验。一个可能的原因在于，全身性的PHD抑制与心血管和系统性致癌等安全风险有关，而目前缺乏特异性的PHD抑制增加了脱靶不良反应的风险。

为了应对这些挑战，在这项最新研究中，英矽智能利用Chemistry42及其子模块（包括Generative Chemistry、Alchemistry、ADMET分析模块）设计具有理想特性的肠道限制性PHD抑制剂。

具体而言，英矽智能利用Chemistry42下属Generative Chemistry生成化学模块，基于已报道的PHD复合物结构，预先搭建优先片段、并指定六个关键药理点，以启动片段生长。同时，研发团队强化新颖性和合成可行性筛选，进而生成和筛选获得了具有良好活性的苗头化合物系列。

接下来，针对该潜在候选分子，英矽智能研发团队采用结构-活性关系（SAR）进行分析优化，采用Alchemistry计算PHD2-配体复合物的结合自由能估值，进而评估生成化合物的药效，并通过ADMET模块收集溶解度、渗透性等关键预测性质，以获得系统暴露量最小的候选化合物，最终获得一款强效的PHD特异性抑制剂ISM5411。

▲ISM5411的药物发现与研发流程图（图片来源：英矽智能）

临床前研究中，ISM5411表现出肠道限制性的药代动力学特征和良好的安全性。在多个结肠炎模型中，该候选化合物不仅可以恢复肠道屏障功能，降低肠道炎症水平，且在较低剂量下也表现出显著的抗结肠炎活性，不会产生通常与PHD抑制相关的系统性副作用。基于这些研究，在项目启动后12个月合成和筛选了约115个分子后，英矽智能提名ISM5411为临床前候选药物用于IBD治疗。

截至论文发表，ISM5411用于治疗IBD的两项I期临床试验正在澳大利亚和中国同步进行，旨在评估口服ISM5411在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和食物影响。在两项研究中，最后一例受试者均已完成试验出组，英矽智能计划于2025年早期公布这两项临床试验的初步数据。为了在更广泛的人群中进一步评估ISM5411，英矽智能计划进一步在溃疡性结肠炎患者中开展全球多中心药效性概念验证研究。

除此次公布的论文外，英矽智能于2024年年初在Nature Biotechnology发布论文，介绍了自研AI药物ISM001-055从人工智能算法搭建到II期临床试验的研发历程，这款用于治疗IPF的候选药物具有人工智能发现的靶点和设计的结构。近期，英矽智能发布了ISM001-055在一项IIa期临床试验（NCT05938920）中的积极结果，数据表明IPF患者在口服用药12周后，显示出良好安全性和耐受性，且观察到评测IPF患者肺功能改善的指标用力肺活量（FVC）呈现剂量依赖性药效趋势。

2016年，英矽智能在同行评审期刊上阐述了使用生成式人工智能设计新型分子的概念，为涵盖生成生物学、化学和临床医学和科学研究等领域的商业化Pharma.AI平台奠定了基础。自2021年以来，英矽智能在自有人工智能平台Pharma.AI的支持下，建立了超过30条自研管线组合，并从中提名了21款临床前候选项目，其中10款化合物获得临床试验许可。

原始论文：

[1] Fu Y.Y. et al., Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor. Nature Biotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41587-024-02503-w

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