新诊断T2DM管理侧重点放在哪？ADA上4位专家“吵”起来了

来自耶鲁大学医学院的Ania M.Jastreboff副教授第一个做了分享，她认为新诊断的2型糖尿病患者首先要治疗肥胖！

Jastreboff教授介绍说当前约有90%的成人糖尿病患者伴有超重或肥胖。2024年ADA《预防和治疗2型糖尿病的肥胖和体重管理护理标准》中建议，对于2型糖尿病伴超重或肥胖的患者，体重管理应与血糖管理一起成为治疗的首要目标^[1]。

她分享了自己的一个新诊断的2型糖尿病患者病例，强调治疗肥胖的同时患者的血糖、血脂、血压等指标都会同时得到改善。

患者是一位44岁的女性，体重指数（BMI）52kg/m²。患者非常喜爱碳水和甜食，有过暴饮暴食的报告，现诊断有肥胖、抑郁及多囊卵巢综合征。初诊时糖化血红蛋白（HbA_1c）10.3%，多饮多尿等症状已有一段时间。

接诊后Jastreboff教授考虑到患者的情况决定针对肥胖进行治疗，先后使用司美格鲁肽和替尔泊肽后患者的BMI下降到了39kg/m²，HbA_1c下降到了5.3%，患者体重减掉了27公斤多，整体体重减少约24%，且患者的血压、血脂也恢复了正常，不再需要降压、降脂药物维持治疗（图1）。

Jastreboff教授强调，肥胖的患者多会合并多种疾病，因此应该更早地帮助肥胖患者治疗肥胖，以减少其他疾病的发生。因此她建议临床上为患者选择降糖药物时可以优先考虑兼具有减重功效的药物，如下图中绿色表格部分的药物如二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及胰岛淀粉样多肽类似物均有减重功效，而二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂等黄色表格内的药物对体重无影响，最下面橙色表格内的胰岛素等药物反而是引起体重增加的，因此治疗时需要综合评估后为患者选择用药（图2）。

《2024 ADA糖尿病诊疗标准》中提到了不同体重的下降程度，对患者疾病的改善是不同的，当体重下降3%~7%时，患者的血糖能有明显的改善，且一些心血管疾病的危险因素也会有所改善。当体重下降超过10%时不仅血糖有明显的改善，2型糖尿病患者还可能出现疾病缓解，患者的长期心血管结局和死亡都能改善。因此，Jastreboff教授更推荐那些减重效果显著的降糖药物，如司美格鲁肽及替尔泊肽，两者的减重效果司美格鲁肽能达到平均体重下降16.9%^[2]，替尔泊肽的体重下降则是能达到22.5%^[3]，且两者都被证实了有更多的心血管保护作用。

最后，Jastreboff教授用司美格鲁肽在肥胖患者和2型糖尿病患者治疗中体重下降的数据（肥胖患者使用同样剂量的司美格鲁肽，其体重下降幅度显著高于2型糖尿病患者）向大家呼吁，肥胖治疗要趁早，甚至要早于患者发生糖尿病之前，且越早越好。

此外，她还强调新诊断的2型糖尿病患者除了要尽早治疗肥胖，另一个管理重点则是需要坚持治疗。她指出很多患者治疗一段时间血糖和体重达标后会自行停药，而一旦停药后病情都会反复，因此她认为跟患者强调坚持治疗，也是新诊断2型糖尿病患者的管理重点。

来自墨西哥的Roopa Mehta博士通过一个年轻的新诊断2型糖尿病患者病例，强调了新诊断的2型糖尿病患者管理重点是预防并发症，并且提出了三个问题：为什么要预防糖尿病并发症？何时预防？以及如何预防？

Roopa Mehta博士介绍说，在新诊断的糖尿病患者中，并发症发生的中位时间很短，约3~5年。虽然近年来糖尿病并发症的发生率有所下降，但是相关的心血管疾病、慢性肾脏疾病发病率及全因死亡率依旧还处于不低的水平^[4]（图3）。糖尿病的并发症发生会增加患者的死亡风险，降低患者的生活质量，因此要重视预防糖尿病的并发症。

Roopa Mehta博士强调在早发或年轻的2型糖尿病患者中，其并发症发生的风险更高。一项来自19个高收入国家的数据显示，诊断年龄越早，患者的全因死亡率越高。从下图可以看出，那些在30岁确诊了2型糖尿病的患者比没有糖尿病的患者会早14年死亡，40岁确诊的患者，寿命则会少近10年^[5]（图4），她指出这类年轻新诊断的患者从一确诊开始就该更积极的治疗。

那针对这些早期发病的新诊断2型糖尿病患者，该如何制定其有效的管理策略呢？Roopa Mehta博士建议，要以降低并发症风险为首要目标，患者确诊后一是要督促患者改变以往不良的生活方式，对患者进行结构化的教育，二是要进行早期强化降糖治疗，且对多种风险因素进行相关管理，三是对于一些有ASCVD高风险患者尽早使用SGLT2抑制剂和/或GLP-1受体激动剂等有明确心血管保护作用的药物，总之以减少微血管和大血管的并发症为目标尽早给予患者相应的预防措施。

最后，Roopa Mehta博士总结说，为什么一直强调新诊断的2型糖尿病患者管理重点是预防并发症，因为这是能改善长期健康的重要方法，它能提高患者的生活质量，降低社会成本，减缓糖尿病的发展，为患者尽早建立个体化的管理^[6]。

来自纽卡斯尔大学的Roy Taylor教授通过对糖尿病病程研究的分析，呼吁新诊断的2型糖尿病患者其β细胞功能还未完全丢失，在早期治疗时应联合方式减轻体重以纠正糖尿病多重病理生理缺陷，从而尽可能地实现糖尿病逆转。

Roy Taylor教授介绍说2型糖尿病的代谢异常可以通过减肥手术实现逆转。通过量化手术后胰岛素分泌和胰岛素作用的主要病理生理异常，可以确定导致恢复正常代谢的事件顺序。其中，肌肉胰岛素抵抗决定了患者脂肪肝的进展速度，肝脏和胰岛中的异位脂肪沉积是肝脏胰岛素抵抗和β细胞功能障碍相关动态缺陷的基础。这些缺陷在低能量喂养条件下能够得到显著逆转，在早期糖尿病中可以完全逆转^[7]。

为了证实低能量摄入逆转血糖的这一观点，Roy Taylor教授设计了一个小规模试验，纳入11例典型的2型糖尿病患者，限制患者每日只能接受如下图精心计算过热量的食物（图5），每日食物热量是根据需要8周减掉15公斤体重来计算的。

令Roy Taylor教授没想到的是，参与试验的患者血糖在极短的时间内就获得了显著的下降。患者经过1周的能量限制，空腹血糖就恢复到了正常水平，且患者的肝脏脂肪减少了30%，甘油三酯也下降了30%，肝脏胰岛素敏感性恢复正常。而在之后的几周，随着患者体重的减少，β细胞功能也在进一步改善^[8]。Roy Taylor教授强调这个研究就是为了证明，通过减少饮食能量摄入，2型糖尿病的潜在异常是可逆转的。

Roy Taylor教授介绍说，体重管理的改善不仅让初诊2型糖尿病患者能获得疾病缓解，对一些病程稍长的患者也能获益。他介绍英国的一项初级保健研究DiRECT试验就纳入了149名病程在6年内的2型糖尿病患者，通过护理人员提供体重管理计划干预，观察2年干预期内患者体重及糖尿病缓解的情况。结果发现，2年时体重保持减重超过10公斤的患者中，有64%的患者2型糖尿病获得了缓解，患者疾病持续缓解与持续减重的程度相关^[9]。Roy Taylor教授强调，如果患者能保持体重减轻，糖尿病就会远离，且似乎是可以长期远离的，因为在上述DiRECT试验5年随访时，仍有13%的患者获得了疾病缓解。

最后，Roy Taylor教授指出，对很多患者来说新诊断2型糖尿病并不就是无期徒刑了，尽早通过各种手段管理体重及血糖，患者可以出现疾病缓解或逆转，在一定时间段内远离糖尿病。

来自哈佛医学院的David M. Nathan博士将新诊断的糖尿病患者管理重点拉回到了血糖的管理，他用了几个经典的研究带大家回顾了血糖控制后的患者获益，并强调了在出现新的、足够长期的证据前，血糖管理依旧优于其他内容。

Nathan博士带大家回顾了经典的UKPDS 33研究，与常规降糖治疗相比，应用磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制可以显著减少2型糖尿病患者微血管并发症的发生。经过10年的随访，强化降糖组与常规降糖组HbA_1c分别为7.0%与7.9%。与常规治疗组相比，强化降糖组患者任何糖尿病相关终点事件发生率降低12%，糖尿病相关死亡降低10%，全因死亡率降低6%。任何糖尿病相关终点事件发生率的下降主要是由微血管事件减少所驱动的（降低25%）^[10]。

而在UKPDS 34研究中，与胰岛素或磺脲类药物治疗相比，超重的2型糖尿病患者应用二甲双胍强化降糖，患者糖尿病相关终点事件发生率降低32%，糖尿病相关死亡降低42%，全因死亡率降低36%^[11]。

Nathan博士将英国的UKPDS研究（2型糖尿病患者）和美国的DCCT研究（1型糖尿病患者）统一转换HbA_1c后绘制了血糖与微血管并发症风险曲线（图6），在DCCT研究中，患者HbA_1c每降低10%，其微血管并发症发生风险降低43%；在UKPDS研究中患者HbA_1c每降低1%，其微血管并发症发生风险降低37%。

Nathan博士强调，过去经典的研究已经经过长时间的随访验证，严格的血糖控制对糖尿病患者来说，预防并发症，及降低全因死亡风险的获益都是明确的，因此血糖管理仍旧是糖尿病管理的基石。

Nathan博士介绍说，在《2024 ADA糖尿病诊疗标准》中有证据表明，对新诊断的2型糖尿病患者进行更强化的血糖治疗可降低长期心血管疾病的发病率。他强调高血糖是糖尿病发生确诊的唯一联系，且糖尿病的长期并发症与高血糖密切相关，临床试验已经证明高血糖和糖尿病特异性（微血管和神经病变）并发症之间的因果关系。虽然其他微血管疾病危险因素对疾病的进展也起作用，但没有一个因素像血糖一样起决定性作用。

最后，Nathan博士总结说，高血糖通常在2型糖尿病确诊时平均已经存在了4-7年了，患者的并发症风险其实非常高。而新的治疗“新诊断”2型糖尿病的方法（侧重于减肥或心血管疾病风险因素）需要与现有的方法进行对比试验，在有头对头高质量研究证明其他方法的长期效益之前，他认为血糖控制仍然是治疗糖尿病无可争议的第一选择。

参考文献：

[2] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384（11）:989-1002.

[3] Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387（3）:205-216.

[4] An J, Nichols GA, Qian L, et alPrevalence and incidence of microvascular and macrovascular complications over 15 years among patients with incident type 2 diabetesBMJ Open Diabetes Research and Care 2021;9:e001847.

[5] Emerging Risk Factors Collaboration. Life expectancy associated with different ages at diagnosis of type 2 diabetes in high-income countries: 23 million person-years of observation. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11（10）:731-742.

[6] Tomic D, Shaw JE, Magliano DJ. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2022;18（9）:525-539.

[7] Taylor R. Pathogenesis of type 2 diabetes: tracing the reverse route from cure to cause. Diabetologia. 2008;51（10）:1781-1789.

[8] Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia. 2011;54（10）:2506-2514.

[9] Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7（5）:344-355. 

[10] Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes （UKPDS 33）. UK Prospective Diabetes Study （UKPDS）Group [published correction appears in Lancet 1999 Aug 14;354（9178）:602]. Lancet. 1998;352（9131）:837-853.

[11] Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes （UKPDS 34）. UK Prospective Diabetes Study （UKPDS）Group [published correction appears in Lancet 1998 Nov 7;352（9139）:1558]. Lancet. 1998;352（9131）:854-865.