编者按：

自身免疫性肝病是一组由于自身免疫系统异常导致的慢性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC），以及其中两种疾病同时发生的重叠综合征。在“2024中华医学会肝病学分会学术年会”上，空军军医大学西京医院韩英教授分享了2024年自身免疫性肝病研究进展。

PBC

机制研究进展

PBC是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性，其发病机制可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。单细胞测序分析PBC患者肝内及外周血免疫细胞特征，发现PBC肝内驻留Th1样细胞JAK-STAT通路活化，在动物模型中阻断JAK-STAT通路可消除驻留Th1样细胞、减轻肝内炎症，为PBC的发病机制和治疗靶点提供新思路[1]。

PBC对UDCA治疗的应答评估标准

熊去氧胆酸（UDCA）是治疗PBC唯一的一线药物，可改善患者生化学指标、延缓疾病进程，并延长无肝移植生存期。但既往研究显示，有30%~40%患者对UDCA治疗应答不佳。另有研究显示，对UDCA应答不佳的PBC患者预后更差，进展期PBC患者10年病死率高达91%，15年病死率可高达100%。

评估PBC对UDCA治疗的应答至关重要。对UDCA应答不佳的患者疾病进展较快，判断应答情况后可以及时启动二线治疗，阻止疾病进展，减少肝硬化失代偿事件的发生，推迟肝移植时间。国际上不同的指南共识标准对PBC的治疗应答评估略有差异，具体评价标准如下（表1）。其中，韩英教授团队基于一项长期研究的随访结果，制定了“西安标准”[2]，即UDCA治疗1个月后评价应答的新标准（ALP≤2.5×ULN，AST≤2×ULN，TBIL≤1×ULN)；以“西安标准”定义的UDCA应答者5年无不良结局生存率为97%，显著高于无应答者（64%）。“西安标准”能够准确区分快速进展人群，使患者能更早期地接受二线治疗。

表1.目前国际指南中PBC对UDCA治疗的不同应答评估标准

（源自讲者幻灯）

影响PBC患者应答不佳的危险因素

韩英教授团队开展的最新模型队列和验证队列[3]提示：基线总胆固醇（TC）水平是UDCA应答不佳、长期预后不良的独立危险因素。基线TC水平可提高Globe评分对患者长期预后的预测能力。基线TC水平≥200 mg/dL是患者预后不佳的最佳截断值。研究还发现，高胆固醇水平患者脂质代谢异常，基线TC水平≥200 mg/dL的患者血浆甘油磷脂、鞘脂代谢通路异常，且与预后不佳相关。

肝硬化门静脉高压诊治Baveno Ⅶ共识提出了代偿期慢性进展期肝病（cACLD）患者风险分层的“五分法”，基于肝脏弹性成像的肝硬度（LSM）数据，LSM值（10-15-20-25 kPa）五分法代表逐渐升高的失代偿事件和肝病相关死亡相对风险。

为验证这一方法，韩英教授团队开展了一项研究[4]，使用基于瞬时弹性成像技术的无创肝脏检测系统探索了LSM在PBC患者中的预后价值。研究对有临床意义的LSM增加（CSIL）定义为10≤LSM＜15 kPa患者LSM增加＞20%，或LSM增加至＞15 kPa。12个月时，出现CSIL的患者发生不良预后事件的比例数量为21%，未出现CSIL的患者发生不良预后事件的比例为2%。CSIL使PBC患者的主要进展风险增加了9.96倍。LSM＜10 kPa的PBC患者3年不良预后事件发生风险＜1%，可忽略不计（图1）。研究显示，LSM和ΔLSM/ΔT（LSM进展速度）是主要不良预后事件发生的独立危险因素。

图1. LSM的变化可用于评估肝硬化进展风险

（源自讲者幻灯）

此外，韩英教授团队探索了肌少症与PBC患者临床预后的关系[5]，发现患者骨骼肌指数（SMI）与LSM负相关，肌少症患者无不良事件生存率明显降低。

PBC二线治疗药物进展

对UDCA应答反应不佳的PBC患者，应早期启动二线药物治疗。目前PBC二线药物可分为FXR激动剂和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂两类。韩英教授团队汇总了目前在研的PBC治疗药物（表2）[6]。

表2.目前PBC在研药物

（源自讲者幻灯）

双重PPARα和δ激动剂Elafibranor的III 期多中心、双盲、随机对照临床试验[7]纳入对UDCA应答不充分或副作用无法耐受的18~75岁PBC患者，将患者按2:1随机分至试验组（Elafibranor 80 mg/d）或安慰剂组。结果显示，Elafibranor（80 mg）组中51%的患者达到胆汁淤积应答，而安慰剂组这一数值为4%（P＜0.0001）。胆汁淤积应答定义为第52周时碱性磷酸酶（ALP）＜1.67×ULN，ALP降低≥15%，总胆红素（TB）≤ULN（图2）。ALP和胆红素是疾病进展的重要预测因素。两者水平降低可提示胆汁淤积性损伤减轻，肝功能改善。此外，与安慰剂相比，Elafibranor治疗可明显改善胆汁淤积相关指标、改善瘙痒症状。

图2. 研究主要终点与次要终点

（源自讲者幻灯）

PPARδ的强效选择性激动剂Seladelpar的III 期双盲、随机对照临床试验[8]纳入了对UDCA应答不充分或者有难以耐受副作用史的患者，以2:1的比例随机分组，分别接受Seladelpar（每日10 mg）或安慰剂口服治疗。主要终点是生化学应答，定义为第12个月时碱性磷酸酶（ALP）＜1.67×ULN、相对于基线降低≥15%，并且TB水平正常。关键次要终点是在基线瘙痒数字评定量表评分至少为4分（表明中度至重度瘙痒）的患者中，第12个月时的ALP水平恢复正常以及瘙痒数字评定量表评分从基线至第6个月时的变化。结果显示，Seladelpar治疗达到生化学应答、ALP水平恢复正常的患者比例均高于安慰剂组，且可明显改善瘙痒症状。机制研究[9]发现，Seladelpar通过降低血清IL-31和胆汁酸水平，缓解患者瘙痒症状。

目前，PBC诊疗面临的挑战包括：机制尚不清晰、诊断不典型、应答标准难以判定、二线药物使用时机不明确以及新型药物的研发需求迫切。

AIH

临床特征与治疗方案

AIH患者的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等。目前主要采用非特异性免疫抑制：泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤（AZA）治疗或者泼尼松（龙）单药治疗作为AIH的标准治疗方案。上述方案能显著改善大多数中重度AIH患者的肝生化指标并延长生存期。但至少有10%~15%的患者对标准治疗方案应答不佳。AIH的总体治疗目标是获得并维持肝组织学缓解（Ishak系统HAI评分＜4分）、防止进展为肝硬化和（或）肝功能衰竭，进而提高患者的生存期和生活质量。

AIH治疗后预后评估方法为IAIHG应答标准，多中心真实世界队列验证IAIHG应答标准，结果提示IAIHG应答标准可预测患者长期预后[10]。另一项多中心研究显示，ALT/AST持续升高（非IgG）提示患者预后不佳，且生化学应答与初始激素剂量无关[11]。

《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》（2021）[12]提出，对一线治疗应答欠佳或不耐受糖皮质激素或硫唑嘌呤副作用的AIH患者，可选择二线治疗方案，药物包括吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司（FK506）、环孢素A（CsA）、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤（6-MP）等。对于一、二线治疗无应答的AIH患者，可选择三线治疗，药物包括西罗莫司、英夫利西单抗和利妥昔单抗等。

治疗研究进展

最新研究[13]显示，泼尼松+MMF的缓解率明显高于泼尼松+AZA（56.4% vs. 29.0%），且MMF的耐受较好。动物实验[14]中，间充质干细胞衍生的细胞外囊泡对CD4+T细胞进行代谢重编程，通过线粒体蛋白转移减轻AIH。

急性重症自身免疫性肝炎（AS-AIH）是一种罕见的急性肝衰竭的病因，常被忽视和延误治疗。韩英教授团队回顾性分析[15]了AS-AIH的临床特点和治疗效果，发现2例（16.7%）患者在30天内死于ALF。死亡患者症状发作和皮质类固醇 糖皮质激素之间的平均间隔为65天，而幸存者为19天。最新研究[16]显示，延迟（入院天数＞5天开始）激素治疗明显增加患者6个月死亡率。

目前，AIH的诊疗面临诸多挑战，包括机制尚不清晰、确诊难度大、应答评估困难、停药时机判断不易、停药后易复发，以及重症AIH患者的高死亡率。

PSC

机制

PSC是一种以特发性肝内外胆管炎症及胆管纤维化改变导致多灶性胆管狭窄、慢性胆汁淤积的自身免疫性疾病，好发于男性，发病高峰分别为15岁和35岁左右，预后差。PSC发病机制不清，最新研究采用单细胞测序+空间转录组测序分析PSC肝内细胞特征，发现PSC肝内有一群胆管样肝细胞，其周围被免疫细胞（单核样巨噬细胞、NK细胞）包围[17]。免疫细胞-胆管细胞、肠肝轴之间的相互作用在PSC发病中具有重要作用[18]。

诊断

诊断PSC时，患者应存在胆汁淤积的临床表现和生化改变，胆道成像具备PSC典型的影像学特征，并除外其他因素引起胆汁淤积的疾病（图3）。

图3. PSC 诊断流程

（源自讲者幻灯）

治疗

PSC目前尚无有效治疗药物。常用UDCA 15~20 mg/kg/d，不建议大剂量（28~30 mg/kg/d）。不推荐激素、免疫抑制剂治疗（合并AIH除外）。确诊PSC患者轻度IgG4升高（IgG4＜2×UNL）不建议使用激素、免疫抑制剂。不建议长期使用抗生素预防并发症[19]。

瘙痒症状的治疗方面，胆管梗阻导致进行性加重瘙痒，建议内镜下治疗（气囊扩张术或支架植入术）。药物推荐：一线苯扎贝特（400 mg/d），二线利福平（150~300 mg/d），三线纳曲酮（12.5~50 mg/d）[19]。

潜在治疗药物包括FXR受体激动剂、FGF19类似物、UDCA类似物、PPAR受体激动剂、免疫抑制剂和生物制剂、干细胞（MCS）等。最新研究[20]显示，MSC来源的外泌体可改善PSC小鼠模型肝功能和肝纤维化程度，并通过抑制Th17分化，改善炎症环境的机制，从而治疗PSC。另有研究[21]显示，他克莫司相对环孢素具有更好的患者及移植物存活率，应作为PSC患者肝移植后常规治疗（图4）。

图4. 肝移植后环孢素vs.他克莫司的治疗研究方法和结果

（源自讲者幻灯）

PSC诊疗挑战包括机制不清、确诊困难、恶变率高、预后不良、缺乏特效药物以及新型药物的研发需求。

IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）

IgG4-SC是系统性IgG4相关疾病的胆管表现，是一种自身免疫性硬化性胆管炎，好发于60~80岁的老年人，男女比例约4:1。约80%以上同时患有自身免疫性胰腺炎，糖皮质激素治疗反应良好。

实验室检查方面，血清IgG4水平升高是IgG4-SC的重要特征，但不能单独依据血清IgG4升高诊断IgG4-SC。病理诊断方面，指南推荐病变组织中IgG4阳性浆细胞＞10个/HPF，同时IgG4/IgG阳性浆细胞比例＞40%（图5）。

图5.IgG4-SC病理特征

（源自讲者幻灯）

然而，血浆IgG4水平正常时亦被忽略，不能完全除外IgG4相关疾病。据最新病例[22]报道，血浆IgG4水平正常、胰腺组织未受累；MR提示胆管向心性增厚；肝脏病理可见大量浆细胞、IgG4阳性细胞浸润。

图6.IgG4-SC病例影像学与病理特征

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治疗方面，一线药物为泼尼松（龙）0.5~0.6 mg/kg/d；维持治疗至少3年：可联合免疫抑制剂治疗（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯）；复发时可选择利妥昔单抗维持治疗。

IgG4-SC诊疗面临的挑战包括：机制不清楚、多组织损伤、确定诊断难、误诊率较高、复发率很高、随访的过程中需注意肿瘤的排除。

总结

自身免疫性肝病的早诊及规范治疗至关重要，同时需要研究与预后更加紧密相关的应答标准。针对应答不佳的情况，建议制定有效的挽救治疗方案。此外，明确自身免疫性肝病的发病机制是当前的重要任务，以便基于这些机制研发或发现新的治疗药物。

参考文献：

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2. Han Y, et al. HepatolInt. 2022

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5. Ying Han, et al. Front Med. 2024

6. Ying Han, et al. Science Bulletin 2022

7. N EnglJ Med 2024

8. N EnglJ Med 2024.Feb 21. doi: 10.1056/NEJMoa2312100

9. Hepatology2024

10. JHEP Reports. 2024

11. J. Hepatol. 2024

12. 中华内科杂志， 2021,60(12) : 1038-1049

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