糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是成年人视力下降和致盲的主要原因之一1。由于糖尿病患病率的上升，越来越多的患者面临出现DR的风险，早期防治尤为重要。近年来，以复方丹参滴丸（CDDP）为代表的中药制剂在DR中的治疗价值已被临床逐渐认可并加以使用。本文将回顾CDDP应用于DR领域的重要研究，以期为临床实践提供参考。
复方丹参滴丸（CDDP）是一种由丹参、三七和冰片3味中药组成的复方制剂2，于2021年获批用于治疗2型糖尿病引起的I期、II期非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR），且已获得DR领域相关指南和共识的广泛推荐（表1）3-6。
表1.复方丹参滴丸治疗NPDR的指南/共识推荐
CDDP获得DR领域众多指南/共识的认可，与其夯实的循证证据密不可分。既往多项临床研究证实，CDDP在DR患者中具有优越的治疗效果，且安全性良好。2015年发表于Journal of Ethnopharmacology的一项多中心、随机、双盲、多剂量、安慰剂对照临床试验，评估了复方丹参滴丸治疗NPDR患者的有效性和安全性7。研究纳入223名NPDR患者，将患者随机分为4组：安慰剂组(n=56)、CDDP低剂量组(n=56，270mg中药成分)、CDDP中剂量组(n=56，540mg中药成分)和CDDP高剂量组(n=55，810mg中药成分)，持续治疗24周；主要评估指标为CDDP治疗24周后眼底荧光血管造影（FFA）和眼底检查参数的变化7。最终有182名患者完成了研究，结果显示：
➤与安慰剂组相比，CDDP中剂量组和高剂量组第12周和第24周的FFA结果显著改善；第24周时，CDDP高剂量组和中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为74.42%、76.75%，明显高于安慰剂组的28.27%（P< 0.001，图1）7。
图1.第24周FFA结果
➤眼底检查结果方面，CDDP中剂量组和高剂量组第12周和第24周的眼底检查结果较安慰剂组有显著改善；第24周时，CDDP高剂量组和中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为42.00%和59.18%，明显高于安慰剂组的10.91%（P< 0.001，图2）。此外，研究期间未观察到具有临床意义的不良事件7。
图2.第24周眼底检查结果
2017年Huang W等人发表的一项荟萃分析纳入13项随机对照研究（RCT），旨在评估CDDP在DR患者中的临床疗效。疗效为主要评估指标，次要评估指标包括微动脉瘤、视网膜出血、渗出、视力和FFA的改善。荟萃分析结果显示，CDDP治疗DR的效果优于对照组8，具体表现为：
➤与对照组相比，CDDP组DR进展风险降低64%（RR: 0.36, p=0.68）；CDDP组较对照组可显著减少视网膜微动脉瘤数量（MD=−4.32, p<0.00001）；CDDP组较对照组视网膜出血情况有所改善（MD=−0.70, p=0.03）；CDDP组较对照组可显著改善视力（MD=−0.12, p=0.006）；CDDP组FFA改善程度优于对照组（RR: 0.40, p=0.003）8。以上证实CDDP在减少视网膜微动脉瘤、改善视网膜出血和视力方面表现优异，可有效治疗DR。
CDDP在延缓DR发生和进展方面的疗效已经获得多项研究力证。然而，目前关于CDDP防治DR的具体机制尚未完全阐明。既往研究表明，CDDP可通过保护及修护血管内皮细胞、抗凝及抗血栓形成、抗炎症作用、改善血液流变性、调节血脂、改善视网膜微结构等机制治疗DR9。
2018年发表于Frontiers in Physiology 的一项研究从视网膜细胞凋亡的视角探索CDDP改善DR症状的机制。研究者采用高脂饮食联合链脲佐菌素注射的方法，构建2型糖尿病大鼠模型。将2型糖尿病大鼠模型随机分为3组：糖尿病组、低剂量CDDP组（LCDDP）和高剂量CDDP组（HCDDP），LCDDP组和HCDDP组灌胃给药，剂量分别为每天0.2 g/kg、0.4 g/kg；正常大鼠为对照组，干预12周。治疗12周后，处死大鼠，取视网膜进行苏木精-伊红染色（H&E）染色，及TdT介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）凋亡检测。同时，采用基因芯片检测视网膜全转录组的表达10。结果证实：
➤CDDP可增加糖尿病大鼠视网膜总厚度和视网膜外核层（ONL）厚度；CDDP可减少糖尿病大鼠视网膜TUNEL阳性凋亡细胞的数量（图3）。基因芯片结果显示，CDDP显著改变糖尿病大鼠视网膜的262种基因表达；通路分析表明CDDP主要改变视网膜凋亡通路上的基因表达10。提示CDDP通过抑制糖尿病大鼠细胞凋亡发挥其神经保护作用。
图3.CDDP对视网膜Bcl-2表达、BAX表达和细胞凋亡的影响
注：箭头显示tunel阳性细胞。control，对照组；diabetes，糖尿病组；LCDDP，低剂量CDDP组；HCDDP，高剂量CDDP组；GCL，神经节细胞层；INL：内核层；ONL，外核层。
2024年发表于Frontiers in Pharmacology杂志的一项研究探讨CDDP预防早期DR的潜在机制，结果表明CDDP可以通过血管保护和神经保护作用来预防早期DR。具体而言，CDDP能够改善视网膜的结构和功能、降低血管通透性、恢复视神经纤维层厚度、减少炎症反应以及抑制细胞凋亡11。（有“机”可循——复方丹参滴丸防治早期糖尿病视网膜病变的机制）
综上所述，复方丹参滴丸在DR预防及治疗的应用不仅拓宽了中医药在疾病治疗领域的道路，也为DR患者提供了新的治疗策略；而其防治DR的具体机制还有待未来进一步阐明。随着对复方丹参滴丸研究的不断深入和临床应用的不断拓展，相信其在未来能够惠及更多DR患者！
参考文献
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