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“达摩克利斯之剑”这个古希腊典故，不知道各位熟不熟悉呢？相信常看新闻报道的读者会知道，它往往被用来形容时刻存在的危险，头顶悬着一把随时可能掉下来的剑，危险指数肯定五颗星啊。而对于癌症患者，特别是早早确诊、得以接受根治性治疗的患者来说，远处转移就是一把悬在头顶，威胁长期生存的夺命之剑，会不会落下来，谁都不敢断言。
而今天，《细胞》刊登的一项重要研究成果，或许就能让乳腺癌患者离远处转移的威胁更远一些：美国洛克菲勒大学（第一作者为毕业于北京大学的梅文彬）和瑞典隆德大学的研究团队合作证实，在心血管疾病领域频频出镜的PCSK9基因，其常见的胚系功能获得性突变rs562556(V474I）可促进乳腺癌远处转移，与不良生存预后相关，且携带该突变的白人女性占七成以上，而在亚洲该比例可能更高！
研究同时发现，这种常见PCSK9胚系突变的促远处转移与其对血脂的影响无关，而是会增强PCSK9结合并抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的能力，使LRP1无法有效抑制XAF1、USP18等促远处转移基因的表达，因此携带该胚系突变纯合子乳腺癌患者的15年累计远处转移复发率会高出10倍（22% vs. 2%）。好在初步实验也显示，使用已获批上市的依洛尤单抗等PCSK9抑制剂，或可有效预防远处转移的发生，改善患者预后。
一图总结论文核心内容
奇点糕先给各位画个重点，注意上一段专门说是PCSK9“胚系突变”了吗？这其实是本次研究解密成功的关键，既往许多研究都只是对原发灶和转移灶内癌细胞做测序，从差异表达基因中筛选促远处转移的黑手，但取得的成果却非常有限，像今年奇点糕提到的一些相关研究都算是突破性进展了，而这种传统方法就会完全漏掉胚系突变的影响（胚系突变在原发灶和转移灶中均存在）。但由于患者间的个体差异，评估单一胚系突变的作用也绝非易事。
因此本次研究团队采用的方法更像是“按图索骥”：基于癌症基因组图谱计划（TCGA）等既往研究数据，研究者们首先筛选了8个已知与某些疾病有关（如PCSK9和心血管疾病），且存在与乳腺癌患者总生存期（OS）相关单核苷酸多态性（SNP）的候选基因，而其中PCSK9就是唯一已有抑制剂可用的候选者。
被筛选出的PCSK9胚系突变rs562556（1240G>A）位于该基因的9号外显子上，会导致单个核苷酸替换（V474I），而且它竟然还是个“常见突变”——约有70%的欧洲族裔为该突变的纯合子携带者，且在两个外部乳腺癌患者队列中，纯合子携带均与患者生存预后较差相关（经排除其它各种因素影响），在美国亚裔乳腺癌患者中也是如此。
PCSK9胚系突变rs562556在不同人群中的携带比例和对患者预后的影响
正常乳腺和乳腺癌中，都很少存在PCSK9的表达，它们要想显著影响患者生存，大概率就是操控了乳腺癌的远处转移，初步实验也证实PCSK9表达与否，不会直接影响乳腺癌细胞的增殖速率，但将Pcsk9敲除可显著减少远处转移发生；研究者们对敲除Pcsk9的小鼠喂食高脂饮食，也不会影响远处转移发生率，说明PCSK9的调控与其升血脂作用无关。
接下来，研究者们将被荧光蛋白标记的癌细胞分别注射到敲除Pcsk9的小鼠和正常小鼠体内，发现PCSK9的促转移作用，是发生在“远处转移起始”的时间段，即在癌细胞定植到肺部等部位的相对早期，敲除Pcsk9会使癌细胞在小鼠肺部形成多细胞聚落（multicellular colonies）和宏转移(macro-metastases)的能力显著减弱，从而无法有效形成远处转移灶。
PCSK9的促转移作用发生在“远处转移起始”的时间段
而PCSK9胚系突变rs562556对应的V474I突变蛋白，促远处转移的效果当然也比野生型PCSK9更强，其机制倒是和PCSK9影响血脂“师出同门”，即PCSK9会促进血浆内的各种膜蛋白被降解，影响血脂时的主要受害者是LDL-R，促远处转移时就变成LPR1了，V474I突变蛋白也正是凭借与LPR1更强的亲和力，才使LPR1更容易被降解。
而LPR1在正常情况下，可是会压制一系列干扰素通路内的促远处转移基因，所以V474I突变蛋白把LPR1搞没了，也就带来了“捅马蜂窝”一样的效果，研究者们也证实表达受LPR1抑制，但被V474I突变蛋白激活的促远处转移基因主要是XAF1和USP18。
PCSK9胚系突变促癌的过程和影响
不过说到这里，研究者们也终于带来了好消息：已获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗在小鼠实验中，可有效抑制乳腺癌远处转移的起始，也就是与PCSK9胚系突变rs562556的作用针锋相对，而且对已形成的转移灶也有一定抑制作用，所以PCSK9抑制剂有望起到治疗乃至预防远处转移发生的作用。
最后，研究者们分析了一个瑞典早期乳腺癌患者大样本队列，发现纯合子携带者确诊乳腺癌后15年的远处转移发生率累计可达22%，是非纯合子患者的11倍（2%），对应远处转移风险上升666%（HR=7.66）！这么看来，如果将来要搞PCSK9抑制剂的前瞻性、大样本临床研究，先做个基因检测明确高危患者就非常必要啦。
参考文献：
Mei W, Faraj Tabrizi S, Godina C, et al. A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor[J]. Cell, 2024.
本文作者丨谭硕