生物大分子如核苷酸和蛋白已被广泛应用于多种治疗领域。然而，由于血脑屏障（BBB）的存在，高效且安全地将生物大分子递送到大脑组织仍然是一个重大挑战。尽管已有多种方法取得了一定进展，但通过静脉给药实现生物大分子对中枢神经系统（CNS）的有效递送仍面临困难。通过静脉注射实现生物大分子有效穿越血脑屏障（BBB）仍是亟待突破的研究方向。 近日，西奈山伊坎医学院的董一洲教授与Eric J. Nestler教授领导的研究团队开发了一种血脑屏障穿越偶联体（BCC）平台。该平台能够有效促进生物大分子通过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统（CNS）。在体内实验中，基于三支链的MK-0752的衍生物BCC10显示了显著的BBB穿透能力。作为一种γ-分泌酶抑制剂，MK-0752已被报道能够有效穿越血脑屏障（BBB），但其具体作用机制仍不明了。该团队的研究结果首次证明了γ-分泌酶在分子运输至大脑的过程中起到了重要的作用。通过γ-分泌酶的介导，Cy5 标记的BCC10在小鼠大脑中的积累量是自由Cy5的220.5倍。此外，将BCC10与反义寡核苷酸（ASO）偶联后，成功抑制了野生型小鼠和人脑组织中的目标基因表达。
(a) BCC10-ASO结构示意图及 (b) BCC10-ASO通过血脑屏障的示意图
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，超氧化物歧化酶1（SOD1）基因的突变是其遗传原因之一。在ALS转基因小鼠模型中，研究人员通过单次静脉注射针对SOD1的BCC10-ASO，显著降低了SOD1基因的表达和蛋白质水平，且未观察到明显的副作用。此外，BCC10平台还可以显著提升蛋白质药物在CNS不同脑细胞中的递送效率。 这些研究结果表明，BCC平台能够高效安全地将生物大分子递送至CNS，可用于治疗中枢神经系统疾病。未来，该平台有望为多种CNS疾病的治疗提供新途径。
董一洲教授的主要研究方向为生物技术的设计与开发，旨在治疗遗传疾病、传染病和癌症 （donglab.net）。Eric J. Nestler教授的主要研究方向为毒瘾和抑郁症的分子机制。董一洲教授与Eric J. Nestler教授为该论文共同通讯作者。Chang Wang和王思雨为该研究的共同一作。《自然-生物技术》Nature Biotechnology
DOI: 10.1038/s41587-024-02487-7
Intravenous administration of blood–brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system
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