编者按：抗反转录病毒治疗（ART）极大改善了HIV感染者的生存预后，但耐药仍是悬在感染者头顶的达摩克利斯之剑。近年来，不同ART的耐药趋势颇受临床关注。在近日举行的2024年HIV Glasgow大会上，特别设置了一场关于ART耐药性的专题报告和讨论。《感染医线》特邀郑州市第六人民医院赵清霞教授解读耐药相关热点问题如下。
INSTI耐药屏障高 目前耐药率保持较低水平
感染医线
INSTI已经成为国内外HIV感染者一线治疗的重要选择，临床对此类药物的使用情况和耐药屏障颇为关注。能否介绍一下当前全球INSTI的疗效和其特点？
赵清霞教授：INSTI尤其是基于第二代INSTI的单片复方制剂进入临床实践后，欧洲、美国等国际指南均将其作为一线治疗的首选推荐方案。近年来，我国HIV治疗发展较快，已经有此类新型药物进入国家医保目录，可及性大大提高。虽然我国进入第二代INSTI治疗时代的时间还不是很长，但临床医生确实能感受到基于第二代INSTI的ART方案的诸多优势，无论是初治者的快速启动，还是病毒学抑制者的平稳转换，都展现了高病毒学抑制率、高耐屏障的特征。尤其是在HIV感染者老龄化日益突出，以及仍有相当比例的晚发现HIV感染者等情况下，我们需要为其提供耐药屏障高以及服药方便的ART方案。第二代INSTI的应用，为临床医生和HIV感染者都带来了全新的用药体验。
从1987年第一个ART药物齐多夫定问世，到如今第二代INSTI的广泛应用，HIV抗病毒治疗已历经30多年的发展。随着ART药物的广泛、长期使用，HIV新发感染及其相关死亡显著减少，而HIV耐药问题则成为影响治疗效果和疾病流行的重要原因。在一些国家和地区，NNRTI的传播性耐药率已超过或接近10%，这一WHO警戒阈值。相对而言，INSTI因具有较高耐药屏障，目前总体耐药流行率仍较低。今年世界卫生组织（WHO）发布的HIV耐药性报告[1]显示INSTI的总体耐药率仍较低，但在部分地区的经治病毒血症人群中，DTG的耐药流行率有所增加。PEPFAR调查数据中，接受DTG方案治疗后发生病毒血症的HIV感染者中，DTG耐药率介于3.9%到19.6%不等[2]。另一项DTG-RESIST研究汇总分析了8项在接受DTG治疗的病毒血症感染者中进行的队列研究，DTG耐药率为6%，且该研究显示，使用DTG/3TC或DTG单药治疗相对于含DTG的三联方案出现DTG耐药的风险更高，存在NRTI耐药也是增加DTG耐药风险的因素[3]。这些结果提示我们规范使用ART药物和使用DTG/3TC前进行基线耐药检测的重要性。我国目前常用的基于第二代INSTI的方案主要有B/F/TAF（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦）、DTG/3TC（多替拉韦/拉米夫定）的口服复方制剂，以及CAB+RPV（卡替拉韦+利匹韦林）的长效注射制剂组合，后者尚未被纳入医保目录。我们需要进一步应用好这些药物，尤其是加强对基层医生的培训，使患者能够得到最适合的INSTI治疗方案，尤其是如何选择耐药屏障更高的方案，从而减少ART耐药相关突变发生。
总之，考虑到INSTI耐药不仅影响当前的治疗效果，还会危及未来的治疗方案选择，尽管目前INSTI耐药率总体仍较低，我们仍须提高警惕，尽量避免出现INSTI耐药之后不得不改换其它不良反应更多、服药不方便的方案的情况。除了要继续做好耐药性监测以外，也需注意指南对不同含INSTI的ART方案使用的基线病载和耐药检测的推荐前提，加强ART方案的合理应用，为感染者提供高耐药屏障的方案。我们国家在落实分级诊疗制度的同时，也在致力提升基层医疗机构的规范化诊疗水平，为HIV感染者提供同质化的诊疗服务，减少治疗失败和耐药突变的发生也是非常必要的。
真实世界研究 揭示二代INSTI耐药特征
感染医线
本次HIV Glasgow大会上，全球ROSETTA登记研究报道了第二代INSTI治疗失败的HIV感染者的临床和耐药特征。能否介绍一下该研究所带来的重要启示？
赵清霞教授：ROSETTA是一项全球登记系统[4]，收集来自北美、南美、欧洲、非洲等地接受二代ISNTI方案治疗失败的病例，是目前全球样本量最大的第二代INSTI方案治疗失败真实世界案例登记系统。此次报告了125例第二代INSTI方案失败的病例，大多来自DTG方案失败的HIV感染者（DTG 111例；BIC 10例；CAB 4例），在这些第二代INSTI方案治疗失败的感染者中，有33例（26.6%）检测到INSTI耐药突变（DTG 28例；BIC 3例；CAB 2例）。
△ROSETTA研究：第二代INSTI的耐药分布
值得注意的是，经治的HIV感染者（39.1% vs 10.9%）、第一代INSTI经治的HIV感染者（50% vs 21%），相较于初治以及未经第一代INSTI治疗的感染者，有更高的耐药率。临床实践中，需注意此类经治患者的发生INSTI耐药风险更高。因此，建议在转换方案时应充分考量患者的ART用药史和耐药史，尽量保证ART方案中具有2个或以上完全活性的药物。
△ROSETTA研究：ART经治和第一代INSTI经治感染者的耐药率
经治感染者耐药率更高 应将耐药屏障高的好药留到后面？
感染医线
现在的ART方案非常丰富，为什么要强调“好药先上”的理念，把耐药屏障更高的INSTI放在一线治疗，而不是将其作为“压箱底”的后线治疗选择？
赵清霞教授：这的确是我们需要转变的观念，尤其是中国人的传统意识里，习惯于“先苦后甜”，老一代人更愿意把好东西放在最后。一些人也认为HIV感染者需要终身治疗，担心“好药先用”意味着失败后需要面临“无药可用”的困境。这次HIV Glasgow大会上，英国利物浦大学的Andrew Hill教授在演讲中特别强调了为初治HIV感染者提供高耐药屏障ART方案的重要性[5]。因为这样不仅可以使感染者快速达到病毒学抑制状态，而且可以减少发生耐药突变的风险。目前，临床医生对这个理念是比较赞同的。
从HIV复制周期和自然病史来看，无论是感染急性期还是晚发现的HIV感染者，启动治疗前（基线）往往是病毒载量较高的时期，也是病毒更容易发生转录错误、耐药突变的时期，如果治疗方案不恰当，则可能会导致耐药风险增加。我们在基层医生的培训中，经常遇到这样的案例和“教训”，在耐药突变检测不可及的情况下，使用一些低耐药屏障的ART方案后，病载迟迟得不到控制，此时再检查已经发生耐药突变。
再者，先使用更高耐药屏障的ART方案，可尽快抑制病毒，从而减少HIV的进一步传播。相反地，先使用耐药屏障低的方案，一旦治疗失败可能出现更高水平、更复杂的耐药突变，而且还可能将病毒及耐药突变传播给其他人。DTG、BIC是目前公认耐药屏障较高的第二代INSTI。应该将高耐药屏障的ART方案作为初始治疗首选，有助于减少耐药突变发生。
耐药屏障高低有别 权威专家对INSTI的分层排序
感染医线
如果从当前整体的ART耐药形式，以及选择高耐药屏障ART等角度来考虑，应该如何优化第二代INSTI的选择？
赵清霞教授：在结合汇总分析和META分析，以及临床实践经验等情况后，Andrew Hill教授认为当前常用的第二代INSTI方案的耐药屏障，从高到低依次是：
B/F/TAF和含DTG的三药方案；
DTG/3TC；
CAB/RPV。
我基本上同意他的观点。
首先，B/F/TAF和含DTG的三药方案是耐药屏障最高的方案，这是目前专家较为认可的，因为三药方案相对而言是更加完整的“鸡尾酒”疗法。在汇总B/F/TAF的相关3/4期临床试验、超过3500例HIV感染者中，在研究随访期间的检测中，没有发现耐药突变。此外，B/F/TAF作为单片复合制剂的另一个显著优势是用药简便，限制条件少，无需等待基线病载、耐药等检测结果。对于一些初级医生或者基层医生而言，B/F/TAF是几乎可以“闭眼入”方案，出错概率较低。尤其对于老年人或者文化程度较低的感染者，多片方案较容易发生错服和漏服。
△B/F/TAF相关3/4期临床试验汇总：0突变
其次，DTG/3TC两药方案的耐药屏障不如三药方案，毕竟少了一个药物意味着少了一道防线。尽管临床研究显示DTG/3TC用于初治感染者也能够高效抑制病毒，但临床研究中入组的人群是经过高度选择的[5]。此外，DTG/3TC在预存NTRI耐药的人群中，可能存在较高的治疗失败和耐药风险[6]；而当前NRTI、NNRTI的耐药趋势严峻，在这个背景下，DTG/3TC这类方案在个别地区可能面临挑战，尤其是耐药检测不可及的情况下，此类方案的使用受到限制。
最后，CAB/RPV是耐药屏障最低的第二代INSTI方案，在相关汇总分析中，含CAB方案一线治疗、平稳转换治疗或者病毒血症的二线治疗失败而接受基因型耐药检测的HIV感染者中，CAB耐药突变率高达71%、64%和39%[7]。另有Meta分析显示，CAB/RPV方案的INSTI相关耐药突变风险较DTG方案高65%[8]。
△CAB不同治疗线序下的耐药性
△META分析：CAB和DTG的耐药风险对比
总之，对于初治HIV感染者而言，选择高耐药屏障的方案不仅意味着治疗成功率高，还能够减少耐药突变发生，降低后续治疗的难度。同时，对于达到病毒学抑制的感染者，在转换其它ART方案时，应充分考量既往用药情况和耐药情况，例如在缺乏基线耐药检测报告的情况下不推荐转换DTG/3TC或CAB+RPV方案[9]。此外，在当前的第二代INSTI方案中，B/F/TAF及DTG三药方案的耐药屏障最高，其次是DTG/3TC、CAB/RPV。在ART方案选择时，疗效是第一位的，在考虑感染者基线情况、治疗安全性和耐受性、治疗模式的基础上，应优先选择耐药屏障高的方案。从长远来看，选择高耐药屏障的ART方案，治疗失败的风险是最小的。
参考文献
[1]WHO. HIV drug resistance – brief report 2024. Accessed February 2024. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240086319.
[2]HIV drug resistance to DTG among adults receiving DTG-basedART in PEPFAR-supported surveys, 2020-2022.Available at:https://iris.who.int
[3]Loosli T, Hossmann S, Ingle S M, et al. HIV-1 drug resistance in people on dolutegravir-based antiretroviral therapy: a collaborative cohort analysis[J]. The Lancet HIV, 2023, 10(11): e733-e741.
[4]Mafalda NS Miranda,et al.Clinical features and resistance patterns during second-generation INSTI failure: the ROSETTA-registry (6468994).HIV Glasgow 2024.Abstract O31
[5]WEI Y, LI J, XU R, et al. Efficacy and safety profiles of dolutegravir plus lamivudine vs . bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in therapy-naïve adults with HIV-1 [J]. (2542-5641 (Electronic)).
[6]Loosli T, Hossmann S, Ingle SM, et al. HIV-1 drug resistance in people on dolutegravir-based antiretroviral therapy: a collaborative cohort analysis. Lancet HIV. 2023;10(11):e733-e741. doi:10.1016/S2352-3018(23)00228-X
[7]Andrew Hill.2nd generation INSTI resistance in randomized trials and cohorts.Presented at HIV Glasgow 2024.
[8]Meta-analysis of randomised switching trials for suppressed patients.Perez-Navarro A, lAS Munich 2024
[9]Ambrosioni J, Levi L, Alagaratnam J, et al. Major revision version 12.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2023. HIV Med. 2023;24(11):1126-1136. doi:10.1111/hiv.13542
赵清霞 教授
主任医师、专业技术二级岗
艾滋病大科首席专家
感染一科主任
国家卫生健康委艾滋病医疗专家组成员
中华医学会感染病分会艾滋病学组委员
中国性病艾滋病防治协会第二届学术委员会委员
河南省艾滋病诊疗质量控制中心专家委员会主任委员
河南省预防医学会艾滋病防治专业委员会副主任委员
河南省医学会第八届感染病学分会常务委员
郑州市医学会第九届传染病学专业委员会主任委员
郑州市传染病诊疗质量控制中心专家委员会主任委员
《AIDS（中文版）》、《中国艾滋病性病》编委