今天我们聚焦长新冠相关内容，新冠已经流行将近5年时间，虽然目前重症患者不多，但在临床工作中仍会遇到类似“长新冠”的问题，我将从三个方面向大家汇报这几年的相关研究进展。
一、COVID-19的疾病现状
首先看看新冠疫情的新情况，去年5月5日，世卫组织宣布新冠不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”。感染科、呼吸科、急诊科等临床医生能够深切体会到新冠一直没有远离，2024年《柳叶刀》发布的一篇文章指出，2019-2021年间，新冠疫情使全因死亡率升高5.1%，全球寿命缩短了1.6年，扭转了1950年至今人均寿命不断延长的历史趋势。对于全球的成年人而言，新冠大流行对全球的影响超过了半个世纪以来发生的任何事件，包括战争和自然灾害。
无论是国际还是国内，新冠疫情都进入了“小规模波浪式反复流行”的新常态，这与流感和感冒较慢的年度循环模式截然不同，新冠将是一种持续循环的呼吸道疾病，不如流感一样呈现季节性变化，《Nature》一项研究指出，随着对新冠病毒免疫力的下降和奥密克戎的持续变异，后续波次新冠疫情是不可避免的。
二、长新冠的临床特征
1、2024年10月，高福院士团队在《柳叶刀》子刊《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》发表了一篇文章，这是国内最大规模的长新冠在线调查研究结果，旨在分析中国居民长新冠的流行病学特征及相关因素。
该项目于2023年11月22日至2024年1月24日在中国开展，此研究涵盖了74,075名参与者，最终收回有效问卷68,200份。在受访者中，4123人自我报告未受感染，而57,024人报告至少感染过一次SARS-CoV-2。
该研究中，“长新冠”被定义为在最初的SARS-CoV-2感染后3个月持续或出现新症状，这些症状持续至少2个月，且没有其他可判定的原因。该研究中，57.41%的受访者为女性，95.26%的参与者年龄在18岁至60岁之间，76.39%参与者报告他们的首次感染至少发生在至少12个月前，为研究长冠状病毒提供了有用的时间跨度。
这篇研究提示我们，重复感染及急性感染持续时间长会增加患长新冠风险。
最常见的长新冠症状包括疲劳（30.53%）、记忆力下降（27.93%）、运动能力下降（18.29%）和脑雾（16.87%）。在仅感染一次的患者中，这些症状的患病率相对较低。女性相对比男性可能更容易受到长新冠影响。此外，长新冠的“异质性”在不同年龄组中更为明显，例如疲劳、运动能力下降、肌肉或关节疼痛和睡眠障碍等症状在70岁的年龄组中更为普遍（下图左）。而新冠急性感染持续时间越长，发生长新冠的风险就越高（下图右）。这是国内目前最大的调查样本，对我们非常有参考意义。
2、另一篇文献于2023年发表在《JAMA》杂志，提示重复感染SARS-CoV-2患者长新冠风险更高。
这是一项来自美国的关于长新冠的大型前瞻性观察队列研究，纳入了美国33个州的85家医院、社区组织的近1万名患者，患者在急性症状出现或检测日期之后6个月或更长时间完成了症状调查，选择方式包括人口抽样、志愿者抽样和任意抽样。
这项研究首次系统性地基于症状提出了“长新冠”的定义，即“SARS-CoV-2急性感染后30天或更长时间发生的持续性、复发性或其他影响健康相关的症状”，称为SARS-CoV-2感染的急性后遗症（PASC），也称为 Long COVID。
研究聚焦了奥密克戎流行前后长新冠发生率及再感染对长新冠发生率的影响，发现奥密克戎变异株流行期间，“长新冠”的比例约17%；相比之下，在奥密克戎流行之前，“长新冠”的比例超过35%；然而，与感染一次新冠的患者相比，在奥密克戎流行期间再次感染新冠的患者发展为“长新冠”的可能性更大。在感染30天后入组的重复感染患者中，再次感染患者的长新冠发生率为21%，高于仅有一次感染患者的长新冠发生率（16%）。
3、2022年，《Nature medicine》也曾发表研究文章。研究结果表明感染次数越多，长新冠发生的风险越高。长新冠包括较广泛的影响，包括心血管、呼吸、神经和心理等系统，这些影响不一定是独立的，可以相互影响。
一项美国国家医疗保健数据库的分析研究显示，与没有重复感染的人相比，重复感染的患者不同系统的长新冠症状发生风险增加。
4、回顾下关于长新冠的定义和发病率。根据WHO将新冠后遗症（PCC）定义为，新冠肺炎感染后3个月内出现持续症状或新发症状，并持续至少2个月，且没有其他病因的临床综合征，又称“长新冠”；美国CDC将“长新冠”（ Long COVID）的定义为首次感染SARS-CoV-2后4周内或更长时间发生的持续性、复发性或其他健康相关的症状。
全球约10%的COVID-19康复者发生长新冠，截止目前预估全球范围内有7700万长新冠患者；截止2024 年8月，美国CDC调查数据显示29.8%的COVID-19患者发生过长新冠，8.7%在调查时仍存在长新冠。
5、2024年，美国国家科学院（NASEM）在《新英格兰医学杂志》发布对长新冠的定义，对长新冠定义分为三个组成，包括核心描述、典型症状和相关可诊断病症以及7项重要特征。
核心描述：长新冠是一种发生于新冠病毒感染后的慢性疾病，呈持续、复发和缓解或进展性疾病状态，可累及一个或多个器官系统，持续至少3个月。
有时，危重症患者抢救恢复后可能会留下间质性肺病和低氧血症的问题，还有心血管问题、心律失常、认知问题和情绪问题等等。
此处还强调了长新冠7项重要特征：1）可发生在无症状、轻症或重症新冠病毒感染之后；2）可从新冠病毒急性感染开始持续发病，也可在急性感染似乎完全康复后数周或数月才延迟发病；3）可发生于儿童和成人，无论其健康、残疾状况、社会经济地位、年龄、性别、性倾向、族群或地理位置如何；4）可加重原有疾病，也可出现新疾病；5）其症状从轻度到重度不等，可在数月内消退，也可以持续数月或数年；6）可根据临床特征进行诊断，目前尚无可确诊该疾病的生物标志物；7）会危害患者的工作、学习及生活自理能力等，给患者及家属身心带来深远影响。
图：长新冠患者疾病状况，从新冠病毒急性感染症状开始，持续至少3个月的可诊断病症，以及长新冠重要特征，单个或多个器官系统可能受累。最右侧列出的重要特征说明该感染相关慢性疾病的多样性、持续时间、诊断和患者失能情况。
6、疫情较早期，2021年，一项英国的前瞻性观察性队列研究纳入18 岁以上的长新冠患者（n=201）和年龄匹配的健康对照者（n=36），通过生化评估和 MRI ，观察长新冠患者的症状及器官损伤情况。发现70% 的人至少有一个器官受损，29% 的人有多器官受损（下图左），26% 存在心脏损伤（心肌炎 19%，收缩功能障碍 9%），11% 存在肺损伤（肺活量降低），4% 存在肾损伤（炎症），28% 存在肝脏损伤（12% 存在炎症，21% 存在异位脂肪，10% 肝肿大），胰腺 40%（15% 炎症，38% 异位脂肪）和脾脏 4%（脾肿大）等（下图右）。
图：（左）按性别和住院情况划分的 长新冠患者的多器官损伤、（右）患者器官测量值超出预定义正常范围的患者（黑色）和对照（灰色）的百分比
7、这是一篇国内作者的研究，提示长新冠症状持续时间长，可随着时间的推移而波动或复发。这项双向纵向队列研究纳入1192名2020年1月7日至5月29日期间因COVID-19住院并从金银潭医院出院的患者，关注患者在COVID-19确诊后6 个月、12个月和2年的长新冠症状及关于心理健康、健康相关生活质量等内容；对照组由从未患过 COVID-19 的个体组成。研究发现，具有至少一种长新冠症状的患者比例从6个月时的1149人中的777人 (68%) 下降到12个月时的1188人中的 583 人(49%) (p<0.0001)，但2年时增加至650人(55%）(p=0.0010)；各种长新冠症状的患者比例变化不一，无论最初的疾病严重程度如何，疲劳是最常报告的症状，症状可随着时间的推移而波动或复发。
8、相关研究报道聚焦了对不同器官的影响。1）肺：常发生实质异常，识别有难度。一部分长新冠患者可出现持续呼吸系统症状并表现出胸部 CT 异常，包括支气管扩张和/或细支气管扩张、网状结构、呼气 CT 空气滞留和磨玻璃样混浊；我认为这可能与当时病变的严重程度、肺炎的严重程度以及是否存在基础肺疾病有关。
2）大脑：多部位结构变化，可致不同的症状。研究利用了扩散微结构成像进行大脑检测，发现长新冠患者的多个部位发生了变化，微结构发生变化，并与认知、嗅觉以及精神状态这种不同的长新冠症状相关。
3）心脏：自主神经功能障碍。自主神经功能紊乱或自主神经功能障碍是⼀组因自主神经系统 (ANS) 功能障碍而引起的疾病，既可以在全身层面看到，表现为心率和血压控制受损，也可以在特定的身体部位看到，通常表现为微血管功能障碍。
4）内分泌：不同激素变化有差异，与症状相关。5）免疫：细胞代谢出现紊乱。
免疫失调贯穿机体多器官损伤，参与长新冠患者的多个器官损伤的病理生理机制中，病毒持续存在会导致肠道微生物群失调，从而改变免疫反应，甚至导致神经系统改变；另一方面，刺突蛋白可能穿过血脑屏障，导致神经系统后遗症。
9、新冠病毒核酸或抗原持续表达可能是长新冠机制之一。大量长新冠机制的研究显示，存在多种致病途径：其中第一点便是病毒或其成分在器官组织中贮存，其余还包括自身免疫或不受控制的失调免疫反应、线粒体功能障碍、血管 (内皮) 和/或神经元炎症、微生物群失调、重新激活休眠病毒。
10、新冠核酸表达越高，长新冠发生风险越高。一项来自中日友好医院的单中心，横断面研究收集了225例患者在感染后约1个月（18-33天）、2个月（55-84天）或4个月（115-134天）的手术样本、胃镜检查样本和血液样本，共采集317份标本，探究SARS-CoV-2持续存在与Long COVID的相关性。采集样本包括：粘膜样本、血液样本和来自13种实体组织（包括胃、肺、皮肤、肠、血管、肾脏、乳腺、甲状腺、肝脏、脑、胰腺、胆囊和阑尾）进行新冠病毒检测；按组织标本病毒拷贝数分为三组（高、中、低/无），中病毒组和高病毒组患者出现长新冠的风险高于无/低病毒组患者。
11、目前长新冠的诊断仍具有挑战性，缺乏早期识别及干预的生物标志物，一项由中日友好医院、北京协和医院、武汉市金银潭医院团队开展的研究，首次从蛋白组学层面出发在COVID-19发病后2年的时间维度动态评估恢复情况，获得具有潜在临床价值的长新冠标志物，根据差异蛋白GO、KEGG数据库通路分析结果，揭示COVID-19患者发病后2年四种主要的生物过程恢复模式，四种恢复模式通路中，共有23个蛋白在至少两个连续随访时间点与肺功能、长新冠核心症状、运动能力、肾功能、血糖存在关联且关联方向一致。
三、早期抗病毒对长新冠影响的重要性
1、疫苗接种可降低长新冠发生风险。一项观察性研究，对香港1,175,277 名确诊COVID-19的患者进行了症状随访监测，随着时间的推移以及感染前接受的 COVID-19 疫苗剂量的增加，观察到感染患者出现临床后遗症的风险逐渐降低。与未感染对照相比，感染患者出现包括主要心血管疾病在内的长新冠风险更大。
2、韩国的指南中提到，为降低患长新冠风险，建议在感染的早期进行抗病毒治疗。
3、今年由钟南山院士牵头的《抗新型冠状病毒小分子药物临床应用专家共识》针对长新冠人群有所推荐：针对长新冠人群，在对症治疗的同时，且充分考虑获益风险比后，可酌情选择抗新冠病毒小分子药物。
4、目前为止，世卫组织和国内一线推荐的抗新冠病毒药物为3CLpro抑制剂，根据住院风险，WHO将非重症COVID-19患者分为高、中、低风险，对于高住院风险人群（免疫抑制人群，如器官移植人群、艾滋病患者等，住院率估计为6%），强烈建议使用3CLpro联合利托那韦治疗。
目前各个医院都积累了不少应用经验，许多数据已经正式在高影响因子的期刊发表。
先诺特韦/利托那韦II/III期研究纳入1208例COVID-19患者，分为治疗组和安慰剂组，主要终点是症状恢复时间（首次给药至11种COVID-19症状评分0分，并持续2天），次要终点包括病毒载量相对于基线的变化；症状缓解时间：11种COVID-19症状评分≤1的时间；全球印象问题(GIQ)量表；事后疗效分析包括：呼吸症状恢复时间和全身症状恢复时间；安全性：治疗期间不良事件(TEAE)。
在主要疗效终点时，发现其显著缩短至症状持续恢复时间1.5天。另外，早期用药和重症高风险患者症状持续恢复更快，获益更佳，并且其显著降低受试者的病毒载量，较基线变化在治疗第5天差别最大，达到-1.51 log10拷贝/毫升（97%）。用药时机也值得关注，在出现症状48小时内用药，治疗第5天，病毒载量下降1.74 log10拷贝/毫升（98.2%）。
近期北京地坛医院的蒋荣猛院长牵头进行了真实世界研究，我们医院也参与了这项研究，主要终点关注28天内COVID-19相关的住院率或全因死亡率，次要终点为①从确诊SARS-CoV-2感染到转阴的时间；②COVID-19症状恢复的时间。发现与对照组相比，先诺特韦/利托那韦能够显著降低COVID-19患者的住院风险达89%，高危人群获益更显著，并能够显著缩短病毒转阴及症状恢复时间，且安全性良好，能够减少其他对症治疗药物的联合应用，因为抗病毒后患者退热、症状缓解，所以无需再使用其他药物。
四、总结
新冠一直没有远离我们，如果反复多次感染，可能会增加长新冠的风险，需要引起重视。尽早接受抗病毒治疗可以减少长新冠的发生，并且应该及时对新冠患者给予抗病毒治疗。
专家介绍
高燕
主任医师、二级教授、博士生导师；北京大学人民医院 感染科主任；国家卫健委医疗应急感染病专业专家组 成员；中国医师协会感染医师分会 副会长；中国医院协会抗菌药物合理应用专委会 常委；中华医学会感染病学分会 委员；中国医院协会医院感染管理专委会 常委；中华预防医学会感染控制分会 常委；北京医学会感染病学分会 副主任委员；北京医师协会感染医师分会 副会长；中华临床感染病、国际病毒学等杂志编委；荣获全国第四届“国之名医-卓越建树”称号。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢高燕教授的审阅！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
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