创新靶点突破，IgA 肾病或迎新治疗方案丨CCSN 2024 专家之声

医脉通肾内频道

2024-12-09 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

2024 年 10 月 16～20 日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的中华医学会肾脏病学分会 2024 年学术年会（CCSN 2024）在重庆隆重召开。本次会议聚焦国内外肾脏病的基础研究及临床诊疗进展，邀请国内外专家进行了深入探讨。


作为全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，IgA 肾病的诊疗一直备受肾科医生关注。随着研究的不断深入，IgA 肾病的发病机制已取得巨大进展，这为 IgA 肾病治疗新靶点的探索奠定了基础。


此次会议上，医脉通特邀中南大学湘雅二医院刘虹教授和四川省人民医院李贵森教授围绕 IgA 肾病的治疗现状以及最新靶向治疗药物的进展进行了深入访谈，以期为临床实践提供参考。



01.从 IgA 肾病的治疗策略来看，是否意味着靶向治疗的时代即将来临？


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李贵森教授

IgA 肾病治疗将从传统糖皮质激素治疗时代走向基于发病机制的靶向治疗时代。


完整回答

  • 过去 IgA 肾病的主要治疗方式包括支持治疗、激素、免疫抑制剂等治疗，但患者的结局改善并不理想，因此需要寻求更好、更精准的治疗方案。

  • 目前公认的「四重打击」学说，概括了 IgA 肾病发病的主要环节。该学说揭示了循环中半乳糖缺乏型 IgA1（Gd-IgA1）的产生增加是 IgA 肾病的始动因素[1]，为精准的靶向治疗提供了依据。

  • 增殖诱导配体（APRIL）为肿瘤坏死因子（TNF）超家族的第 13 个成员，与 Gd-IgA1 的生成密切相关，参与 IgA 肾病的发生发展，其编码基因为 TNFSF13[2-3]；全基因组关联研究（GWAS）分析进一步提示 TNFSF13 是与 IgA 肾病显著相关的全基因组位点[4]，由此确定了致病信号通路，为靶向药物研发提供了重要证据支持。

  • 这些证据提示我们，IgA 肾病可能从传统的支持治疗和激素免疫治疗等非靶向、非精准的治疗方式，进一步转向到精准治疗和靶向治疗。




02.何为 APRIL？APRIL 在 IgA 肾病的发病过程中有何作用？


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刘虹教授

APRIL 与 Gd-IgA1 的过度生成密切相关，是肾脏损伤的始动因素。靶向 APRIL 的药物为从源头阻止 IgA 肾病进展开辟了新的治疗路径。


完整回答

  • APRIL 由黏膜上皮细胞和髓样细胞产生，可促进 B 细胞活化和 Gd-IgA1 的生成[5]。

  • 循环中 Gd-IgA1 的产生增加是第一重打击[1]，Gd-IgA1 又是 IgA 肾病中的主要自身抗原，其过量生成和异常聚合是引发后续免疫复合物形成与肾脏损伤的始动因素，作为上游因素影响疾病全程；且高 Gd-IgA1 水平可导致 IgA 肾病患者发生更严重的肾损伤。

  • GWAS 分析进一步提示 TNFSF13 是与 IgA 肾病显著相关的全基因组位点，同时也是 APRIL 的编码基因[2,4]，这为靶向药物研发提供了重要证据支持。

  • 上述证据突显了 APRIL 作为新的治疗靶点的潜力，靶向 APRIL 的药物可通过抑制 APRIL，为从源头阻止 IgA 肾病进展开辟了新的治疗路径。




03.基于 APRIL 的靶向药物治疗 IgA 肾病的主要机制是什么？可否请您介绍一下。


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李贵森教授

APRIL 在黏膜免疫中扮演核心角色，可引起 IgA1 异常糖基化，促进 Gd-IgA1 的生成，推动 IgA 肾病的发生发展，基于 APRIL 的靶向药物为 IgA 提供了新的精准治疗选项。


完整回答

  • APRIL 作为 B 细胞的生长因子，可促进 B 细胞活化，并启动 B 细胞免疫球蛋白类别转换重组（CSR），促进幼稚 B 细胞转变为产生 IgA 的浆细胞[5]，在黏膜 IgA 产生中扮演核心角色。

  • 上述黏膜免疫可引起 IgA1 异常糖基化，促进 Gd-IgA1 的生成[5]，而循环中 Gd-IgA1 的产生增加是 IgA 肾病的始动因素。

  • 基于   APRIL   的靶向药物如 Sibeprenlimab，作为一种人源化 IgG2 单克隆抗体，通过结合并中和 APRIL 活性，抑制 APRIL 介导的 B 细胞活性以及 IgA CSR，阻止致病性 IgA1 的生成[6]，为治疗 IgA 肾病提供了新的治疗选项。



04.目前用于 IgA 肾病治疗的靶向 APRIL 的药物有哪些？在作用机制上有何区别？


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刘虹教授

APRIL 抑制剂通过独特的表位参与靶向中和人 APRIL，抑制浆细胞分泌 IgA 产生，但不会阻碍 B 细胞成熟，具有一定治疗优势。


完整回答

  • 靶向 APRIL 的药物可分为 APRIL 抑制剂（Sibeprenlimab、BION-1301）和 BAFF/APRIL 双重抑制剂（Atacicept、Telitacicept）[7]。

  • APRIL 抑制剂通过独特的表位参与靶向中和人 APRIL，抑制 B 细胞介导的抗体生成和类别转换，抑制浆细胞分泌 IgA 产生[6]；BAFF/APRIL 双重抑制剂可特异性靶向减少体内 BAFF/APRIL 含量，进而抑制其诱导的 IgA 免疫球蛋白类别转换重组（CSR），可延缓 IgA  肾病的发生发展[6]。

  • APRIL 抑制不会阻碍 B 细胞成熟,，成熟的 B 细胞池和完整的 T 细胞反应得以维持，因此在一定程度上，APRIL 抑制剂有一定的优势[8]。



05.Sibeprenlimab 作为重要的 APRIL 抑制剂，用于 IgA 肾病的治疗效果如何？


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刘虹教授

Sibeprenlimab 可抑制血清 IgA 水平，减少尿蛋白，具有显著的肾脏保护作用。


完整回答

临床前研究


研究表明[9]：对于 IgA 肾病小鼠，Sibeprenlimab 可抑制血清 IgA 水平，并显著减少肾脏免疫沉积物。


临床 2b 期研究


ENVISION 研究是 Sibeprenlimab 的双盲、随机、安慰剂对照的临床 2b 期研究，探索了 Sibeprenlimab 治疗 IgA 肾病的有效性。该研究表明[10-11]：


  • Sibeprenlimab 组 2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg 剂量治疗 12 个月显著降低 24 小时尿蛋白/肌酐比。

  • 相较于安慰剂组，Sibeprenlimab 组估算肾小球滤过率（eGFR）水平有所增加，提示可延缓肾功能下降。


图1. 各组患者平均24小时尿蛋白肌酐比变化
图2. 各组12个月时Gd-IgA1水平
图3. 各组APRIL水平变化


图. Sibeprenlimab临床IIb期研究结果

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李贵森教授

在 ENVISION 研究中，Sibeprenlimab 除了具有上述有效性外，我们还发现，与安慰剂组的持续血尿相比，Sibeprenlimab 组在所有剂量水平上均有效缓解血尿，这是 IgA 肾病治疗中的一个新突破。


专家简介

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刘虹教授

中南大学湘雅二医院

  • 中南大学湘雅二医院肾内科主任，一级主任医师，二级教授，博士生导师

  • 中南大学湘雅二医院血液净化中心主任

  • IIgANN-China 中国 IgA 肾病联盟学术委员会委员

  • 中国医院协会血液净化管理分 副主任委员

  • 中国研究型医院学会血液净化专委会副主任委员

  • 中关村血液净化创新技术联盟副理事长

  • 中国人体健康促进会血液净化专委会副主任委员

  • 中国康复医学会肾脏病康复专业委员会常务委员

  • 中国中西医结合学会肾脏病分会委员

  • 湖南省血液净化学会主任委员

  • 湖南省血液净化质量控制中心主任

  • 湖南省医学会肾脏病专业委员会候任主任委员


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李贵森教授

四川省人民医院

  • 四川省人民医院肾脏内科主任，主任医师，教授，二级专家，博士生（后）导师

  • 中华肾脏病学会常委，中国肾脏病医师分会常委

  • 中国肾脏康复专业委员会副主任委员

  • 四川省肾脏病专委会前任和侯任主任委员

  • 国家特殊津贴获得者，第十三届中国医师奖获得者，全国卫生计生系统先进工作者，天府万人（天府名医），省学术技术带头人和副主编，、<中华医学杂志>等多种杂志编委

  • 主持主研包括国家自然基金等各级基金 20 余项；在发表 SCI 论文 100 余篇，一作或通讯的论著发表在包括 Nature 子刊、JAMA 子刊和 KI 等杂志


参考文献

[1]. Gesualdo L, Di Leo V, Coppo R. The mucosal immune system and IgA nephropathy[J]. Semin Immunopathol, 2021, 43(5):657.

[2]. Baert L, Manfroi B, Casez O, et al. The role of APRIL-A proliferation inducing ligand-In autoimmune diseases and expectations from its targeting[J]. Journal of Autoimmunity, 2018, 95: 179-190.

[3]. 周蔚然, 刘雪梅, 董琳琳, 等. 免疫细胞在IgA肾病中的作用研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2024, 39(06)：477-480.

[4]. Sanchez-Rodriguez E, Southard C T, Kiryluk K. GWAS-based discoveries in IgA nephropathy, membranous nephropathy, and steroid-sensitive nephrotic syndrome[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2021, 16(3): 458-466.

[5]. 胡倩倩, 冯源, 朱丽婷, 等. B细胞活化因子/增殖诱导配体系统在IgA肾病研究进展[J].浙江中西医结合杂志, 2020, 30(01):85-88.

[6]. 谷睿, 王琴, 张建江. IgA抗体类别转换在IgA肾病发病机制中的研究进展[J]. 国际儿科学杂志, 2022, 49(07)：438-442.

[7]. Yeo SC, Barratt J. The contribution of a proliferation-inducing ligand (APRIL) and other TNF superfamily members in pathogenesis and progression of IgA nephropathy[J]. Clin Kidney J, 2023, 16(Suppl 2):ii9-ii18.

[8]. Mathur M, Chan TM, Oh KH, et al. A PRoliferation-Inducing Ligand (APRIL) in the Pathogenesis of Immunoglobulin A Nephropathy: A Review of the Evidence[J]. J Clin Med, 2023, 12(21):6927.

[9]. Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy[J]. Kidney Int, 2019, 96(1):104-116.

[10]. Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy[J]. N Engl J Med, 2024, 390(1):20-31.

[11]. Jonathan Barratt1, Richard Lafayette2, Hitoshi Suzuki, et al. Hematuria Resolution With the APRIL-Blocking Monoclonal Antibody, Sibeprenlimab, in Patients With IgA Nephropathy in a Phase 2 Randomized Controlled Trial. WCN24-AB-1799


本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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