划重点
01Revolution Medicines公司研发的泛RAS抑制剂RMC-6236在治疗经过其他治疗的胰腺导管腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。
02研究结果显示，RMC-6236作为单一药物用于二线治疗，能够提升携带RAS突变的PDAC患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
03目前，全球范围内在研的泛KRAS抑制剂近35款，其中进入临床阶段的有8款，RMC-6236有望在这个赛道拔得头筹。
04除此之外，针对KRAS靶向疗法，国内药企也在奋起直追，璎黎药业的YL-17231是国内第一个进入临床阶段的泛KRAS抑制剂。
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Revolution Medicines公司近日宣布，其研发的泛RAS抑制剂RMC-6236在治疗经过其他治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。
研究结果显示，RMC-6236作为单一药物用于二线治疗，能够提升携带RAS突变的PDAC患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），其中患者在6个月的总生存率数据令人瞩目：KRAS G12X突变患者为100%，任意RAS突变患者为97%。
泛KRAS抑制剂一路高歌猛进，挑战“癌王”胰腺癌。
图片来源：摄图网
最难对付的靶点？
胰腺癌作为高致死率恶性肿瘤，RAS基因突变对胰腺癌的发生发展具有重要影响。数据显示，约85%～95%的胰腺癌患者存在RAS突变，尤其是KRAS突变占主导地位。KRAS突变不仅常见于胰腺癌，还是结直肠癌等多种胃肠道肿瘤的高频突变。
具体到KRAS突变类型，约91%胰腺癌患者属于KRAS G12突变，其中KRAS G12D约占40%，KRAS G12V约占三分之一，而KRAS G12和KRAS G12C则较为罕见，各约占1%。KRAS是一类GTP结合蛋白，通过与GTP和GDP结合，在活化和失活状态之间转变，来调节自身活性和下游信号通路的开启和关闭，从而完成信号传导。当癌变时，如G12D基因突变导致下游信号持续激活，促进癌细胞增殖和存活。
然而，KRAS一度是“不可成药靶点”，由于KRAS蛋白体积小、表面光滑、几乎没有适合小分子结合的口袋。值得庆幸的是，KRAS G12C因其结合口袋利于靶向的特点，成为首个被成功靶向的KRAS突变，这一突破为后续针对其他KRAS突变的研究奠定了基础。
全球最早获批上市的KRAS G12C抑制剂分别是安进的索托拉西布（Sotorasib）和BMS的阿达格拉西布（Adagrasib），两者均被指南推荐作为IV期KRAS G12C突变NSCLC患者的后线治疗方案，但是目前两款药都尚未在国内获批。今年以来，陆续有两款国产的KRAS G12C抑制剂获批上市分别是信达/劲方医药的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格舒瑞昔。
由于目前全球获批上市的四个KRAS抑制剂都是KRAS G12C抑制剂且都尚无胰腺癌适应症，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限。KRAS突变胰腺癌仍存在巨大未满足的临床需求，泛KRAS抑制剂的研究是如今RAS抑制剂研究的重要方向，有望将“癌症之王”撕开一道口子。现在，RMC-6236有可能在这个赛道拔得头筹。
备受瞩目的领跑者
Revolution Medicines成立于2014年10月，是美国特拉华州的一家临床阶段的肿瘤学公司。专注于开发靶向疗法，以抑制RAS成瘾性癌症的前沿靶点。该公司拥有先进的基于结构的药物发现能力，其基础是深厚的化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术，能够创造适合非常规结合位点的小分子。
Revolution的研发管线包括一系列RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂，旨在抑制RAS蛋白的多种致癌变体。该公司的RAS(ON)抑制剂RMC-6236、RMC-6291和RMC-9805目前正在临床开发中。该公司管线中的其他开发机会集中在RAS(ON)突变选择性抑制剂上，包括RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)，以及RAS伴侣抑制剂RMC-4630和RMC-5552。
图1 Revolution Medicines管线，图片来源：Revolution Medicines
Revolution正在开发一系列RAS抑制剂。由于这些药物在治疗实体肿瘤，特别是胰腺癌方面的潜力，该公司的股票在过去12个月中翻了一番。
Revolution以其独特特色的三元复合物抑制剂平台获得业内瞩目。该平台设计的分子可以与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导，达到抑制肿瘤的目的。
图2 Revolution Medicines技术平台，图片来源：Revolution Medicines
“明日之星”RMC-6236正是在此平台产生，相比其他传统KRAS抑制剂，其主要优势包括：能够同时抑制多种不同的RAS突变类型，包括RAS G12X、G13X和Q61X突变，而不仅仅局限于某一种特定的突变；靶向RAS的活性状态，而非传统的非活性状态，从而避免了突变体对抑制剂的耐药性；阻止RAS与效应子的结合，并增强其GTPase活性；具有突变特异性，可以根据不同突变体选择合适的分子进行治疗。
此外，Revolution管线中另一款备受瞩目的KRAS G12D抑制剂RMC-9805也在近日传来好消息。在接受1,200毫克每日剂量的KRAS G12D抑制剂RMC-9805治疗的40名先前治疗过的胰腺癌患者中，有12名患者的肿瘤缩小至少30%，意味着其客观缓解率达30%。
赛道已悄然崛起
KRAS突变癌症的治疗前景广阔，相关药物市场预计在未来几年会显著增长，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2022年将达到2.4亿美元，到2032可达到惊人的100亿美元，年复合增值率36%。
目前已经获批或在临床试验中的KRAS抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib，都是通过结合KRAS G12C突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的。它们可以与GDP结合的开关II口袋形成共价键，并锁定KRAS在失活状态。然而，这种策略也存在一些局限性，比如只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。而这可能便是现有KRAS G12C上市药物销售额不及预期的主要原因。
针对单突变KRAS的抑制剂受众始终是有限的，这便引起了药企对开发泛KRAS抑制剂的不懈追求。据不完全统计，目前全球范围内在研的泛KRAS抑制剂近35款，其中进入临床阶段的有8款。除RMC-6236外还有JAB-23E73（加科思，临床I/II期）、LY4066434（礼来，临床I期）、PF-07934040（临床I期）、BGB-53038（百济神州，临床I期）、QTX3034（Quanta，临床I期）、YL-17231（璎黎药业，临床I期）和BI 3706674（勃林格殷格翰，临床I期）。
针对KRAS靶向疗法，此前国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆KRAS G12C/G12D，泛KRAS抑制剂的前景广阔，吸引着国内药企也奋起直追。璎黎药业的YL-17231是国内第一个进入临床阶段的泛KRAS抑制剂，正在中美两地开展I期临床。加思科的泛KRAS抑制剂JAB-23E73近日在中国完成了I/IIa期临床试验首例患者给药。JAB-23E73可同时抑制活性及非活性状态的KRAS，对HRAS、NRAS无明显抑制，能同时抑制ON/OFF状态的KRAS。百济神州泛KRAS抑制剂BGB-53038也在今年9月获批IND。
除了小分子抑制剂，该领域不同形式的药物近期也迎来诸多新进展，比如：来自邓迪大学和BI的科学家团队在Science杂志上发表突破成果，研究开发出了一种名为ACBI3的小分子PROTAC。ACBI3已被证明能够高效且选择性地降解17种最常见的KRAS突变体中的13种。这些发现阐明了一个新的泛KRAS降解概念。
此外，针对七种常见KRAS突变（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S、G13D）的在研抗癌疫苗ELI-002 7P 2期临床试验AMPLIFY-7P已经完成首位患者给药，用于治疗携带KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）辅助治疗。
在Nature Medicine上的I期临床试验数据突显了ELI-002 7P的潜力：在25名实体瘤患者中，84%的患者观察到KRAS突变体特异性T细胞应答，T细胞应答高于中位数值的患者的疾病进展或死亡风险降低了86%。84%的患者观察到肿瘤生物标志物应答，24%的患者实现生物标志物清除。在中位随访8.5个月后，这25名患者的中位无复发生存期（RFS）为16.33个月。
参考来源
1.CDE官网
2.《泛KRAS抑制剂吹响战斗号角》氨基观察
3.《胰腺癌新突破，Revolution推出两款RAS药物》药视点
来源：药智网/江湖之远
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