美国真实世界数据揭示全面基因组分析对HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药性的预测价值

医学界

2024-12-08 18:00医学界官方账号

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基因检测助力HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗决策。




HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，其治疗方案在不断发展，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的标准一线治疗选择，然而一线治疗进展后尚无标准方案[1]。一项美国真实世界研究旨在通过组织活检（TBx）和液体活检（LBx）进行全面基因组分析（CGP），为HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗决策提供参考，研究结果显示在新发或复发诊断时建议采用TBx以进行CGP，并在二线及后线治疗中使用LBx来检测获得性基因改变，以优化治疗策略和提高患者预后[2]。该研究部分结果已于今年ASCO年会中公布（摘要号：1060）[3]，本次研究全文发表为进一步揭示HR+/HER2-晚期乳腺癌中基因检测对内分泌治疗耐药性的预测价值提供了重要循证医学证据。现攫取重要内容整理如下，以飨读者。


研究方法


研究纳入了自2011年1月至2023年9月期间，来自美国全国范围内大约280家癌症诊所（约800个机构）的Flatiron Health-Foundation Medicine真实世界临床基因组乳腺数据库（FH-FMI CGDB）中的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者电子健康记录（EHR）。这些患者在常规诊疗过程中，通过TBx或LBx的方式进行了基因组检测。本研究提取的数据包括结构化和非结构化的患者信息，涵盖人口统计资料、临床及实验室特征、治疗暴露时长及生存状况等，并借助技术辅助手段对这些数据进行了系统整理，与数据库中的基因组数据通过去标识的确定性匹配方法进行了关联。在获得CLIA认证和CAP认可的实验室中，使用混合捕获基础的NGS检测，对患者肿瘤样本进行分析。研究计算了一线至三线治疗期间，TBx和LBx中ESR1突变、PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN突变和PTEN同源拷贝缺失的基因改变（GA）出现的频率，并在LBx中根据循环肿瘤DNA（ctDNA）肿瘤分数（TF）进行分层。研究的主要终点是真实世界中的无进展生存期（rwPFS）和总生存期（rwOS），次要终点是治疗中断时间（rwTTD）。

研究结果


研究共纳入了5780名通过TBx和1670名通过LBx检测的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在这些患者中，TBx检测到ESR1突变的有1002例（17.3%），LBx检测到的有503例（30.1%）；TBx检测到PIK3CA突变的有2,442例（42.2%），LBx检测到的有564例（33.8%）；TBx检测到AKT1突变的有289例（5%），LBx检测到的有70例（4.2%）；TBx检测到PTEN改变（突变或缺失）的有602例（10.4%），LBx检测到的有41例（2.5%）。在TBx中，最常见的PTEN改变是PTEN缺失（占所有TBx样本的4.1%），而在LBx中，PTEN缺失仅在4例样本中检测到（0.2%）。

■ 患者治疗过程中的ESR1突变和PI3K/AKT通路改变的发生率


在一线至三线治疗期间，ESR1突变的发生率在TBx检测中分别为8.1%、27.1%和33.3%；在LBx检测中分别为10.4%、37.6%和38.7%。PI3K/AKT通路改变的发生率在TBx检测中分别为55.1%、48.3%和54.6%；在LBx检测中分别为38.2%、49.7%和46.2%。


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图1. 一线至三线治疗期间TBx（1A）和LBx（1B）中ESR1突变发生率


约60%的病例在一线治疗的TBx（1266/2154）或LBx TF≥1%（80/126）中至少存在一种基因改变，而在LBx TF<1%的情况下，这一比例为26.5%（43/162）。在一线治疗中，ESR1突变在LBx TF≥1%中占17.5%，在LBx TF<1%中占4.9%，并在三线治疗中增加到59%（LBx TF≥1%）。PTEN缺失在TBx中的检出率（4.3%）明显高于LBx（TF≥1%中的1%），这与ctDNA检测固有局限性一致。


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图2. 一线至三线治疗期间TBx和LBx中ESR1突变和PI3K/AKT通路基因组变异的发生率（2A）以及LBx中根据ctDNA TF分层的结果（2B）





■ ESR1突变和PI3K/AKT通路基因组变异的共突变率


一线至三线治疗的患者中，通过TBx检测到ESR1突变和PI3K/AKT通路基因组变异的共突变率分别为4.4%、8.2%和17.1%；PI3K/AKT通路基因组变异中，PIK3CA突变和PTEN改变（突变或缺失）的共突变率分别为4.0%、1.8%和4.6%；PIK3CA突变和AKT1突变的共突变率分别为0.4%、0.4%和未检测到；AKT1突变和PTEN改变没有同时发生。



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图3. 一线至三线治疗的患者中通过TBx检测到ESR1突变和PI3K/AKT通路基因组变异的共突变率





■ 基线ESR1突变在接受一线芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂的患者中与较差的预后相关


接受一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗的患者（n=573）中，ESR1突变的患者相比ESR1野生型患者的rwTTD（7.2个月 vs 18.8个月）、rwPFS（8.1个月 vs 21.4个月）和rwOS（33.9个月 vs 53.5个月）较差。



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图4. HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用AI联合CDK4/6抑制剂治疗时，根据TBx检测到ESR1突变情况的临床结局





研究结论


本研究表明，在一线治疗中，约60%的患者通过TBx或ctDNA TF≥1%的LBx检测到ESR1突变或PI3K/AKT通路中≥1个基因突变（包括PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN突变或缺失）。当LBx中ctDNA TF<1%时，基因改变的发生率为26.5%。随着治疗线数的增加，通过LBx或TBx检测到≥1个基因突变的发生率明显增加。在一线治疗决策中，检测ESR1突变可以帮助选择AI或SERD，因此，持续监测在内分泌治疗期间新出现的ESR1突变，可能有助于优化治疗策略。建议在新发或复发诊断时采用TBx以进行CGP，并在二线及后线治疗中使用LBx来检测获得性基因改变。当LBx中ctDNA TF<1%且未检测到基因改变时，应考虑进行TBx。


参考文献：
[1]NCCN Guidelines Breast Cancer Version 3. 2024. June 17, 2024.
[2]Bhave MA, Quintanilha JCF, Tukachinsky H, et al. Comprehensive genomic profiling of ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR(+)HER2(-) metastatic breast cancer: prevalence along treatment course and predictive value for endocrine therapy resistance in real-world practice. Breast Cancer Res Treat. 2024 Jun 14.
[3]Bhave MA, Quintanilha J, Ross JS, et al. Genomic alterations (GA) in ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR(+)HER2(-) patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC): Co-occurrence and prevalence along treatment course. 2024 ASCO. 1060.

审批编号：CN-147748   过期日期：2025-11-29
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