自2019年底新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染暴发以来，全球公共卫生面临前所未有的挑战。随着病毒的不断变异，对现有治疗策略提出了新的挑战。
抗新冠病毒感染药物的研发一直是抗击疫情的关键，截止至2023年末，国内已有包括3CL抑制剂奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦、来瑞特韦、阿泰特韦/利托那韦，以及RdRp抑制剂莫诺拉韦、氢溴酸氘瑞米德韦、阿兹夫定在内的七款抗病毒药物已通过审批并进入临床使用。在包括快速临床症状、快速降低病毒载量等方面均展示出患者获益。然而，因疫情紧迫性，我国新冠抗病毒药物均为附条件紧急获批，且缺乏中国人群使用抗新冠病毒治疗方案降低重症风险的研究数据。
2024年11月7日论文刊载于《Journal of Infection》
为进一步探索抗病毒治疗在中国人群中降低住院率及死亡率的获益，2023年6月，首都医科大学附属北京地坛医院蒋荣猛教授牵头开展了一项真实世界前瞻性、大样本、观察性队列研究，旨在评估抗新冠病毒药物先诺特韦/利托那韦在广泛人群和实际医疗环境中的效果及安全性，以期补充和完善现有临床试验数据。研究结果已于2024年11月7日刊载于《Journal of Infection》，成为我国首个口服抗新冠病毒治疗在中国人群治疗的大样本真实世界研究。
研究设计与方法
这项研究是一项全国性、多中心、前瞻性、观察性队列研究，涵盖了中国42个研究中心，包括33家三级综合医院/传染病专科医院和9家社区卫生服务中心。研究对象为轻至中度新冠病毒感染成年患者。在研究中，根据患者所选择的治疗方案将患者分为S/R组（接受先诺特韦/利托那韦治疗）和对照组（未接受口服抗新冠病毒药物）。主要终点是28天内新冠病毒感染相关住院或全因死亡。次要终点包括从确诊感染到核酸或抗原转阴的时间，以及症状缓解的时间。
研究结果
在2023年6月6日至12月27日期间，研究共筛选了4070例患者，纳入3522名患者，其中3397例患者完成了至少一次随访。在按照患者基线匹配后，两组分别有1395例患者纳入了分析。结果显示，与对照组相比，S/R治疗显著降低了新冠病毒感染相关住院的发生率（0.4% vs 3.1%；aRR: 0.12, 95% Cl: 0.05-0.29, P<0.001）。在老年和高危人群中，S/R组的因COVID-19相关住院的发生率同样低于对照组（老年人群，0.2% vs. 6.8%；高危人群，0.4% vs. 8.6%）。
S/R显著降低患者因新冠病毒感染住院风险
研究中两组均未发生死亡事件。此外，S/R组显著缩短了病毒清除的中位时间（6.0天 vs 7.0天；P < 0.001），并且显著减少了症状缓解的中位时间。
S/R显著缩短转阴时间及症状恢复时间
安全性
在研究中，最主要的与S/R治疗相关的不良事包括腹泻和瘙痒，其中腹泻发生率为0.3%，瘙痒为0.4%，与先诺特韦说明书中的数据一致，且没有观察到新的安全信号。在此外，S/R组患者的联合用药相比对照组比例更低，可能意味着S/R有更高的治疗新冠病毒感染的成本效益。
本项研究为临床医生在中国真实世界环境中使用先诺特韦/利托那韦治疗轻至中度COVID-19患者提供了降低住院风险的重要数据。研究结果表明，S/R能够显著降低新冠病毒感染相关住院风险，并缩短病毒清除和症状缓解的时间，同时具有良好的安全性和较低的联合用药比例。这些发现支持S/R作为新冠病毒感染治疗的有效选择，并为包括在老年人和高危患者亚群的治疗选择提供了有力证据。
【专家点评】
蒋荣猛 教授
首都医科大学附属北京地坛医院
新发传染病给全球公共卫生带来了前所未有的挑战，寻找安全有效的治疗药物一直是全球科研和医疗界的核心任务。在这场针对新冠病毒感染全球抗疫的征程中，我们见证了众多药物的研究与探索，也面临着诸多未被满足的治疗需求。
目前全球范围内已有多种抗新冠病毒药物获批，在国外，抗新冠治疗药物的研究和应用一直在不断推进。随着对新冠病毒感染病理生理机制的深入理解，小分子抗病毒药物的研发和应用逐渐成为重要方向。然而，目前国内尚缺乏中国人群使用抗病毒治疗降低住院、死亡等转重症风险的获益数据，且在奥密克戎XBB变异株流行期间，现有口服抗病毒药物真实世界有效性和安全性数据仍有待进一步充实，尤其是针对中国人群的大规模研究证据相对匮乏。这项评估先诺特韦/利托那韦（S/R）的全国多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，为填补这一空白提供了关键数据。
从药物作用机制角度来看，先诺特韦作为3C样蛋白酶抑制剂，与利托那韦联合应用时，通过独特的共价结合模式，展现出良好的抗病毒活性。这种作用机制不仅在理论上具有优势，而且在本次真实世界研究中得到了有力验证。该研究涵盖了全国范围内的42个研究中心，纳入了3522例患者，为研究结果的可靠性和外推性奠定了坚实基础。研究结果在降低新冠病毒感染相关住院率方面，S/R组与对照组相比优势明显（0.3% vs 3.1%），风险降低幅度高达89%（HR = 0.110），经PSM调整后依然显著（aRR = 0.12）。这一数据明确了S/R在预防患者转重症方面的能力，为临床治疗决策提供了真实世界的依据。对于医疗系统而言，这项研究数据意味着患者接受先诺特韦抗病毒治疗可以有效减少新冠患者对住院资源的占用，为优化医疗资源配置，确保医疗系统在疫情期间的平稳运行。在症状缓解和病毒清除方面，S/R中位病毒清除时间缩短1天，症状缓解时间缩短2天，这看似微小的时间差，对于患者个体而言却意义重大。它不仅能够促使患者的康复进程，减少疾病对身体机能的损害，还能缩短患者的排毒时间，降低传播风险，使患者更快回归正常生活和工作岗位。安全性是药物应用最为重要的考量因素，S/R主要不良事件发生率较低，未发现新的安全隐患。同时，S/R组联合用药比例较低这一发现也具有重要的经济价值。较低的联合用药比例提示先诺特韦/利托那韦在治疗过程中可能具有更好的成本效益，不仅可以减少患者的药物负担，还能降低因联合用药可能带来的药物相互作用风险。
然而，我们也必须清醒地认识到研究存在的局限性。疫苗接种数据的缺失使我们无法深入探究疫苗与先诺特韦/利托那韦之间的协同或影响关系，这在一定程度上限制了对先诺特韦/利托那韦全面作用的理解。研究机构分布的不均衡，可能导致结果对基层医疗场景的代表性不足，未来需要更多针对基层的研究来完善证据体系。此外，核酸检测方法和实验室数据的欠缺也为进一步优化研究提供了方向。展望未来，这项研究成果为新冠治疗开辟了新的路径。我们应以此为契机，进一步开展深入研究。在药物研发方面，未来可基于这项研究的成功经验，探索更多类似作用机制或联合用药方案，以不断提升治疗效果。在临床应用中，需要加强对医护人员的培训，确保他们能够准确掌握抗新冠病毒药物的适应证、用法用量及注意事项，从而实现精准用药。同时，要进一步强化对患者的教育，提高患者对疾病的认识，尤其是重症高风险任务能够做到及时就医，共同促进药物治疗效果的最大化。此外，全球科研界应加强合作与交流，共享研究成果和经验。通过国际间的合作，我们可以更快地积累更多不同人群、不同医疗环境下的药物应用数据，加速新冠治疗药物的优化进程，为全球应对未来可能的X疾病提供更多的中国智慧和中国方案。
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Reference
Han B, Du C-L, Deng M, et al. Real-world effectiveness and safety of simnotrelvir/ritonavir for COVID-19: A nationwide, multicenter, prospective, observational cohort study in China. J Infect. 2024 Nov 7;89(6):106339.
（翻译内容仅供参考，所有内容请以论文原文为准）