奋进 50 载，迈步新征程，肺癌 50 年治疗发展变迁回顾
国际肺癌研究协会（IASLC）是一个专注于肺癌研究的全球性学术组织，该组织不仅推动了肺癌研究的国际合作，也促进了相关治疗和诊断技术的发展。今年是 IASLC 成立 50 周年，对于 IASLC 来说是有纪念价值的一年。50 年，对于肺癌的治疗发展更是意义非凡，从传统的手术和放化疗发展到以免疫、靶向治疗为代表的精准治疗，肺癌诊疗格局逐步改变，并提高了患者的生存期和生活质量。本文从最初的化疗到现在的靶向、免疫、抗体偶联药物（ADC）等多种治疗手段，回顾肺癌治疗的发展历程。1970 年及之前，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）没有特别的治疗药物和方案，对患者而言，只有传统的支持治疗或临终关怀，患者的生存期大多不超过 6 个月。1979 年，顺铂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，《British Medical Journal 》发表的一项荟萃分析研究显示：对于晚期 NSCLC，以铂类为基础的化疗方案对比传统支持治疗，能够延长患者生存，一举确立了以铂类为基础的化疗在晚期 NSCLC 治疗中的基石地位。之后，在《New England Journal of Medicine》发表的一项随机临床试验显示，含铂双药方案治疗的缓解率接近 20%，中位总生存期（OS）达 8 个月，1 年生存率为 33%，2 年生存率超过 10%，确立了含铂双药方案在晚期 NSCLC 中的治疗地位。此后第三代化疗药物相继出现，2000 年初，ECOG1594 研究显示三代化疗药物提高患者生存期突破 6 个月。2008 年，JMDB 研究发现，在肺腺癌（非鳞癌）患者中，培美曲塞/铂类方案的中位 OS 可达到 12.6 个月。2013 年，PARAMOUNT 研究显示，非鳞癌患者一线使用培美曲塞/铂类药物治疗后继续采用培美曲塞单药维持治疗，可将中位总生存期延长至 13.9 个月。IPASS 研究被称作是「肺癌研究史上堪称里程碑式的研究」。它明确了 EGFR 基因突变是吉非替尼获益的预测因子，确立了吉非替尼作为 EGFR 突变肺癌的一线治疗地位。更为深远的是，IPASS 研究将人类抗癌治疗历史带入新阶段，自此拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗序幕。随后其他 EGFR-TKI 纷纷进入研发赛道，从一代、二代，再到三代 TKI 「遍地开花」，为晚期 NSCLC 增添靶向治疗新选择。第二代 EGFR-TKI 阿法替尼和达可替尼，是不可逆性 EGFR 抑制剂和泛人表皮生长因子受体（HER）家族抑制剂。在一项比较阿法替尼和吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 IIb 期随机对照临床试验 LUX-Lung 7 中，ORR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 72.5% vs. 56.0%、11.0 个月 vs. 10.9 个月 ［HR = 0.74］ 和 27.9 个月 vs. 24.5 个月（HR = 0.86）。其中，只有 ORR 和 PFS 的差异有统计学意义。ARCHER 1050 是一项对比达可替尼和吉非替尼一线治疗 EGFR 敏感突变、无脑转移晚期 NSCLC 的 III 期随机对照研究。结果提示达可替尼显著延长 PFS（中位 PFS：14.7 个月 vs. 9.2 个月，HR = 0.59）和 OS（中位 PFS：34.1 个月 vs. 27.0 个月，HR = 0.748）。但两者之间 ORR 并没有显著差别。目前已有多种第三代 EGFR-TKI 在中国上市，包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等。其中，奥希替尼是全球首个上市的第三代 EGFR-TKI，AURA3 研究、FLAURA 研究、FLAURA2 研究及 ADAURA 研究等奠定了奥希替尼在 NSCLC 治疗中的重要地位，从晚期治疗到早期辅助治疗，从单药到联合治疗，奥希替尼均在 EGFR 突变 NSCLC 治疗显示出强大的优势。阿美替尼是中国自主研发的首个第三代靶向药物，APPLLO、AENEAS 等研究证实了其在 EGFR 突变 NSCLC 一线及二线治疗中的疗效与安全性。伏美替尼是不可逆的第三代 EGFR-TKI，同样由中国自主研发，用于 EGFR 敏感突变和 EGFR T790M 突变 NSCLC 的治疗，ALSC003、FURLONG 等研究为其临床获益提供了充分循证医学证据。间质表皮转化因子（c-MET）即间质上皮细胞转化因子，位于 7 号染色体长臂。MET 通路异常激活主要包括 MET 基因 14 外显子跳跃突变（METex14 跳突）、MET 基因扩增、MET 蛋白过表达、MET 融合基因和 MET 酪氨酸激酶域复制（MET KDD）等。其中，METex14 跳突 NSCLC 患者一线接受化疗的整体疗效不佳，中位 OS 仅 6.7 个月。免疫治疗疗效同样不理想，METex14 跳突局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线应用免疫治疗的 ORR 为 17% ~ 35.7%，中位 PFS 仅 1.9 ~ 4.9 个月。对于局部晚期及转移性 METex14 跳突 NSCLC 患者，目前的临床数据提示 MET 抑制剂的疗效良好，可以优先考虑采用高选择性 Ib 类 MET-TKIs 赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼等进行治疗。另外，在等待分子检测结果的同时，患者可接受标准系统治疗。同时鼓励患者参与临床研究，进行更好的疾病管理。近年来，以程序性细胞死亡受体 1（PD-1）及其配体 1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫药物在肺癌治疗中被广泛研究和应用，成为无驱动基因晚期 NSCLC 的标准治疗选择，并实现了不可手术局部晚期 NSCLC 巩固治疗、早期 NSCLC 围术期新辅助和辅助治疗的全覆盖。在小细胞肺癌（SCLC）领域免疫治疗也有优异的表现，免疫联合化疗成为广泛期 SCLC（ES-SCLC）的标准一线治疗方案。免疫药物在改变肺癌治疗形式的同时也展现出良好的长期生存获益，进一步奠定了其在肺癌治疗中的基石地位。在不断取得突破的同时，针对免疫治疗领域也在进行着更深层次的探索，不断调整和优化治疗策略，以期能够给患者带来更多的治疗选择和更大的疗效和生存获益，不同联合治疗的尝试、治疗模式的优化、新靶点药物的研发、生物标志物的探索等都是目前热门的研究方向。ADC 被誉为「魔法子弹」，由单克隆抗体通过连接子携带细胞毒性药物，选择性递送到表达抗体靶抗原的肿瘤细胞，从而限制潜在的全身毒性，改善了传统化疗的毒副反应。目前针对肺癌的 ADCs 主要有：靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）、人表皮生长因子受体 3（HER3）、人滋养细胞表面抗原 2（TROP2）、癌胚抗原相关细胞附着分子 5（CEACAM5）、细胞间质上皮转换因子（c-MET）和 Delta 样蛋白 3（DLL3）等靶点的 ADCs。目前的新型 ADCs 的装载药物的开发方向包括：1. 放射性同位素：由 ADCs 直接搭载放射性药物攻击肿瘤细胞；2. 酶类：溶解肿瘤细胞中的特异性蛋白，攻击肿瘤细胞；3. 小分子药物：抑制肿瘤细胞的特异性靶点，比目前的靶向药更精准；4. 多肽：靶向激活免疫细胞，攻击肿瘤。未来，在 ADC 药物的联合治疗、疗效预测的生物标志物探索等方面需要投入更多。得益于全球肺癌研究者的不懈努力，肺癌从预后极差的一种恶性肿瘤到现在预后极大的改善，慢病化管理；从以前的单一治疗方式到现在的众多药物、众多治疗手段的革新；50 年风雨兼程，一代又一代医者为肺癌的治疗贡献智慧和力量。希望未来将有更加好的治疗手段，不断提升患者治疗效果，改善患者预后。声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。
[1]Masahiro Fukuoka, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol, 2011, 29: 0.[2]中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会, 中国医师协会肿瘤医师分会. IV 期原发性肺癌中国治疗指南（2024 版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(7): 595-636. [3]成志楠, 贾晓琼, 杨瑾, 等. 第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展 [J]. 癌症进展. 2023, 21(6): 599-620.[4]Ishmael A. Jaiyesimi, et al., Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.3. JCO 0, JCO.23.02744. DOI:10.1200/JCO.23.02744.[5]Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(11): 1413-1422.[6[Gao S, Li N, Gao S, et al. Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2020, 15(5).[7]柳菁菁, 张良, 张爽, 等. 肺癌免疫治疗的研究进展 [J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(1): 1-7.