高胆固醇血症新希望，探索非他汀类药物治疗前沿进展

医脉通肾内频道

2024-12-06 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

高胆固醇血症与动脉粥样硬化相关，后者是一种炎症性病理状态，特征是胆固醇和炎症细胞在动脉内膜沉积，适度调控胆固醇水平可预防心血管事件。尽管他汀类药物是治疗高胆固醇血症的主要药物，但患者依从性较低。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了新型非他汀类药物以管理高胆固醇血症，如PCSK9抑制剂（PCSK9i）单抗、贝派地酸和英克司兰，使得胆固醇血症管理发生变革。本文综述了高胆固醇血症管理中，非他汀类药物的最新前沿进展，以供临床医生参考。

PCSK9i单抗

PCSK9是一种主要在肝脏表达的分泌型丝氨酸蛋白酶，其在胆固醇稳态调节方面扮演着重要角色。PCSK9i作为一类新型降脂药，可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且在他汀类药物治疗基础上可进一步降低心肌梗死率，使主要不良心血管事件风险下降。近年来，靶向PCSK9的降脂策略取得了显著进展。

FOURIER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的临床研究，旨在评估依洛尤单抗对动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者心血管结果的影响。其结果显示，与安慰剂组相比，接受依洛尤单抗治疗的患者LDL-C水平降低了59%，平均绝对降低量为56mg/dL，48周时平均LDL-C水平达到30 mg/dL。与安慰剂组相比，依洛尤单抗组初级综合结果（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建）发生率显著更低（HR:0.85;95%CI:0.79-0.92）。相较于安慰剂组，依洛尤单抗组心肌梗死、卒中以及冠状动脉血运重建发生率显著更低。两组间不良事件发生率相似，但依洛尤单抗组注射部位反应发生率略高于安慰剂组。

ODYSSEY OUTCOMES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的Ⅲ期临床研究，其结果在PCSK9i单抗应用于心血管领域具有里程碑意义。研究显示，与安慰剂相比，阿利西尤单抗可大幅度降低LDL-C水平，随访4个月时，降幅达62.7%；随访12个月时，降幅达61%；随访4年时，降幅达54.7%。在既往患有急性冠脉综合征（ACS）并接受高强度他汀类药物治疗的患者中，阿利西尤单抗组患者复发性缺血性心血管事件的风险低于安慰剂组患者。阿利西尤单抗组903例患者(9.5%)和安慰剂组1052例患者(11.1%)发生复合主要终点事件（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中、或需要住院治疗的不稳定型心绞痛），阿利西尤单抗在他汀基础上显著降低近期ACS患者主要不良心血管事件（MACE）风险15%。

贝派地酸

贝派地酸在胆固醇合成途径中的作用与他汀类药物有相似之处，但在具体机制上有所不同。它主要通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）来发挥作用，而ACL位于胆固醇合成途径的更上游，与他汀类药物抑制的羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG CoA）还原酶不同。这一独特的作用途径为贝派地酸带来了更广阔的调节空间，可能在特定患者群体中展现出更为显著的疗效。

CLEAR Tranquility研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究，纳入269例不能耐受他汀且LDL-C水平升高患者，研究结果示，与安慰剂+依折麦布相比，治疗12周时贝派地酸+依折麦布组LDL-C降幅达28.5%（95%CI: -34.4~-22.5；P<0.001）。

CLEAR Serenity研究是一项随机、双盲、平行组、多中心研究，纳入345例他汀不耐受的ASCVD患者，治疗24周。研究结果示，与安慰剂组相比，贝派地酸治疗使LDL-C降幅达21.4%（95%CI: -25.1~-17.7；P<0.001）。

CLEAR Harmony研究纳入了2230例他汀治疗背景下的ASCVD和/或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，基线时LDL-C>70 mg/dL。研究结果示，在治疗52周时，与安慰剂组相比，贝派地酸进一步降低LDL-C水平18.1%（95%CI: -20.0~-16.1;P<0.001）。

CLEAR Wisdom研究旨在评估贝派地酸在无法充分控制血脂调节的高心血管风险的高血脂症患者中的疗效。研究纳入779例最大耐受剂量他汀治疗背景下的ASCVD和/或HeFH患者，基线时LDL-C>70 mg/dL。研究结果示，治疗52周与安慰剂组相比，贝派地酸进一步降低LDL-C水平17.4%（95%CI: -21.0~-13.9；P<0.001）。

CLEAR-Outcomes研究是一项双盲、随机安慰剂对照试验，共纳入来自32个国家1,250个中心的13,970名18-85岁心血管高风险患者（无法耐受或不愿意服用他汀类药物），在主要临床终点和次要临床终点方面，贝派地酸组共有819名患者发生主要临床终点事件（11.7%），安慰剂组共有827名受试者发生主要临床终点事件（13.3%），贝派地酸组主要临床终点事件发生风险明显较低（95％CI: 0.79-0.96；P=0.004）。贝派地酸组共有575名患者发生次要临床终点事件（8.2%），安慰剂组共有663名患者生次要临床终点事件（9.5%），贝派地酸组次要临床终点事件发生风险明显较低（95％CI: 0.76-0.96；P=0.006）。

英克司兰

英克司兰是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中PCSK9 mRNA 的降解，阻断PCSK9蛋白的合成，以增加LDL-C受体的再循环和在肝细胞表面的表达，提高肝脏对LDL-C的摄取，降低循环中的LDL-C。英克司兰在血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使其降低LDL-C的效应持续时间较长。在ORION-11、ORION-10、ORION-等系列实验中，英克司兰降脂的持久性、有效性和安全性得到了验证。

ORION-11是英克司兰三项关键性Ⅲ期临床研究中第一个公布结果的研究，纳入了1600多例患者，大部分为ASCVD患者，一小部分（约13%）为高风险的一级预防患者，研究的主要终点是在第510天测定的LDL-C水平的降低、以及第90天至540天测定的平均值。结果显示，英克司兰可使LDL-C降低49.9％。

ORION-10是一项评估英克司兰治疗ASCVD和LDL-C升高患者的疗效和安全性的3期试验，纳入了1561例18岁以上的稳定型ASCVD和LDL-C升高（≥70 mg/dL）患者。结果显示随访第510天时，相比安慰剂组，英克司兰组患者LDL水平进一步降低了58%；从第90-540天，LDL时间平均降低程度为6%（P＜0.0001）。英克司兰组不良心血管终点事件（心源性死亡，心脏骤停的症状或体征，非致死性心梗，卒中）为7.4%，而安慰剂组则为10.2%。

ORION-3是在五个国家的52个研究地点进行的ORION-1研究（为期一年）的扩展研究，旨在评估英克司兰的长期有效性和安全性。其结果显示，仅英克司兰治疗组患者随访210天时LDL-C水平降低47.5%（95%CI：44.3～50.7），且效果持续至随访1440天时。随访4年，LDL-C水平的平均降幅为44.2%（95%CI：41.4～47.1），PCSK9降幅为62.2%～77.8%。

总结

长期以来，他汀类药物一直是降低低密度脂蛋白胆固醇治疗（LLT）的核心。然而，诸如PCSK9抑制剂单克隆抗体、siRNA PCSK9抑制剂（英克司兰）以及贝派地酸等新型药物的临床应用可能尚未得到充分推广。这些药物可作为他汀类药物的辅助治疗或替代方案，尤其适用于那些无法耐受他汀类药物治疗的患者。临床医师应持续依据患者的具体情况，优化LLT策略，以期达到提升心血管健康状况的目标。

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