编者按：免疫功能低下的血液病患者发生毛霉等机会性感染的风险较高，且预后较差。掌握毛霉病患者的临床特征，提高早诊早治水平、优化抗真菌治疗方案是改善患者预后的关键环节。近期，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授团队在《真菌病理学》杂志（Mycopathologia）发表的一项临床研究[1]，探讨了血液病患者毛霉病的临床特征、预后因素等。在《感染医线》采访中，冯四洲教授进一步分享了血液病患者毛霉病的研究探索和诊疗经验。
研究者说
《感染医线》
毛霉病是一种严重危及患者生命的真菌感染性疾病，血液病等免疫功能低下人群是毛霉感染高危人群之一。首先，能否请您介绍一下当前毛霉病的流行病学特征和诊疗现状？
冯四洲教授：血液系统恶性肿瘤患者、造血干细胞移植（HSCT）受者是毛霉的易感人群，其中HSCT受者的毛霉病发病率约为0.4%～0.8%，肺毛霉病的死亡率可达50%[2-3]。早诊早治是改善患者预后的关键，但临床仍存在不少挑战。在诊断方面，毛霉病的临床表现不具特异性，且缺乏可靠的血清生物标志物，确诊仍依赖于活检病理和无菌组织培养，而mNGS等新型分子诊断技术在毛霉感染诊断中的价值尚未达成共识。在治疗方面，需及时手术清除原发感染灶，并给予恰当的抗真菌药物治疗。而血液病患者的病情复杂，不同抗真菌治疗药物存在不同的限制性，临床需要针对不同人群、不同感染部位以及不同抗真菌药物特征等，进行个体化决策，临床治疗难度较大。
为进一步总结血液病患者的毛霉病临床诊疗经验，我们研究团队开展了一项大样本的回顾性研究，旨在总结描述此类人群的临床特征、预后因素等，为临床诊疗策略的优化提供参考。
《感染医线》
可否进一步介绍一下您和研究团队在《真菌病理学》（Mycopathologia）发表的这项研究的主要结果和临床启示？
冯四洲教授：这是一项较大样本的血液病患者毛霉病回顾性队列研究[1]。首先，我们总结了此类患者的临床诊疗特征，包括临床表现、影像学特征、病原体类型、感染部位等。本研究纳入的是2012年3月至2022年9月期间住院治疗的患者，彼时原研脂质体两性霉素B(L-AmB)及艾沙康唑国内尚不可及，该队列患者受肾毒性影响而导致使用两性霉素B剂量相对较低。多因素分析显示，两性霉素B联合泊沙康唑治疗预后更好（HR 0.338），而合并糖尿病（HR 3.864）、低氧血症（HR 3.536）是独立危险因素。需注意的是，目前指南共识推荐毛霉病首选大剂量L-AmB单药治疗，联合治疗仍需进一步的前瞻性研究验证。此外，我们还分析了宏基因组二代测序（mNGS）在毛霉病患者中的诊断价值，结果显示该方法有助于更早地诊断毛霉感染（14 vs. 26天，P＜0.001）。未来可能需要更大样本的真实世界数据或者前瞻性研究来确认mNGS的诊断价值。
《感染医线》
能否结合您的临床实践经验，介绍一下毛霉病的诊疗策略？
冯四洲教授：毛霉病的治疗首先要积极处理基础疾病，同时，尽快开展足剂量系统性抗真菌药物治疗是十分必要，在条件允许的情况下也应及早进行外科手术治疗。可选治疗药物包括AmB脂质制剂及脱氧胆酸盐、泊沙康唑和艾沙康唑等，但不同药物均有不同的临床应用限制。
近年来，有些地区唑类药物的耐药问题日益严重[4]；尽管泊沙康唑、艾沙康唑等新型唑类药物展现了良好的活性。但唑类药物存在较为复杂的药物相互作用（DDI），包括与抗肿瘤药物、抗病毒药物同时应用导致血药浓度变化[5-7]，这些药物在血液病患者中也经常被使用，在临床应用过程应注意这一点。
对于AmB脂质制剂及脱氧胆酸盐，2017年《ECIL-6白血病和造血干细胞移植患者侵袭性念珠菌病、曲霉病和毛霉病治疗指南》推荐L-AmB作为白血病和HSCT患者毛霉病初始治疗的首选药物之一[8]；2019年《ECMM全球毛霉病诊治指南》强烈推荐L-AmB用于毛霉病一线治疗[9]；2022年《中国毛霉病临床诊疗专家共识》指出，AmB脂质制剂改善了耐受性问题，是毛霉病治疗的优先选择，而且在不同剂型AmB中，L-AmB的急性输液反应、肾损害风险最低[10]；2024年《两性霉素B不同剂型临床合理应用多学科专家共识》[11]进一步指出：“对于无严重肾功能损害的各类毛霉病患者，L-AmB（AmBisome）可作为一线抗真菌治疗的首选药物。”由此可见，从历年来国内外指南共识的变迁来看，L-AmB是国内外指南推荐毛霉病初始治疗首选药物之一。
△ECIL-6指南对毛霉病一线治疗的推荐
另一方面，国内外指南共识明确了L-AmB的使用剂量和方法，其中ECMM指南提出要避免AmB脂质制剂逐渐加量使用的传统习惯，更宜直接使用目标剂量治疗[9]。临床实践中，L-AmB标准剂量起始给药，且输注时间短，输注反应小，临床使用方便。
△ECMM毛霉诊疗指南推荐直接使用目标剂量的AmB脂质制剂而避免逐渐加量
此外，单药治疗仍是国内外指南共识的首选，仅在病情危重或一线足剂量单药抗真菌治疗疗效欠佳的重症患者中考虑AmB脂质制剂联合唑类，但联合治疗在血液病患者中获益尚不明确，需关注毒性、DDI和成本问题[9]。
综上所述，血液系统恶性肿瘤患者是毛霉的易感人群，预后较差。对怀疑患有毛霉病的免疫功能低下患者，需强调即刻启动治疗。从目前国内可选的抗真菌治疗方案来看，唑类药物部分地区面临耐药增加、DDI复杂等问题。在多烯类药物中，AmB常规剂型的毒副作用大，部分国际指南明确不推荐使用；L-AmB因其广谱、强效、安全、简便等优势，已成为毛霉病一线治疗的首选方案。目前原研注射用两性霉素B脂质体已于2023年2月在中国正式获批上市。其凭借独特的脂质体包裹技术，保留强大的抗菌活性同时，有效降低传统AmB的毒副作用，克服了传统剂型的安全性顾虑，为血液系统恶性肿瘤患者毛霉病治疗带来曙光。
研究介绍
血液病患者毛霉病的临床特征、预后因素及mNGS诊断
【研究背景】
毛霉病（Mucormycosis）是一种可危及生命的真菌感染性疾病，其早期诊断和治疗仍充满挑战。目前指南强烈建议采用手术干预和高剂量脂质体两性霉素B进行治疗[7]，而对于mNGS的诊断价值则尚未达成共识。本研究旨在描述血液病合并毛霉病患者的临床诊疗特征及mNGS在此类人群中的诊断价值。
【研究方法】
回顾性分析2012年3月至2022年9月在中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）就诊的血液病患者，根据2019年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）标准诊断为毛霉病，并接受单药抗真菌治疗（两性霉素B或泊沙康唑）或联合抗真菌治疗（两性霉素B联合泊沙康唑）。主要终点是诊断毛霉病后84天的全因死亡率。
【研究结果】
研究共纳入95例患者，根据EORTC/MSG标准诊断分类包括：确诊（proven）27例、临床诊断（probable）16例、拟诊（possible）52例。
基本特征
中位年龄44岁（范围：1-68岁），大多为男性（74.7%，n=71）。最常见的原发病为急性白血病（69.5%，n=66）。与拟诊+mNGS组患者（符合拟诊标准且mNGS检出毛霉菌）相比，确诊+临床诊断组患者的原发病完全缓解率（51.2% vs. 30.8%，P=0.043）和HSCT率（44.2% vs. 23.1%，P=0.029）较高；低蛋白血症（76.7% vs. 92.3% ，P=0.033）和中性粒细胞减少症（27.9% vs. 57.7%，P=0.004）的患者比例较低；其他基本特征无显著差异。
表1. 患者基本特征
病原体和感染部位
最常见的病原体是根霉属（Rhizopus，34.7%）、根毛霉属（Rhizomucor，33.7%）、毛霉属（Mucor，13.7%）。相较于确诊+临床诊断组，拟诊+mNGS组中根毛霉属更为常见（44.2% vs. 20.9%），而毛霉属占比更少（5.8% vs. 23.3%）（图1A）。最常见的感染类型是肺部感染（84.2%）、散播性感染（8.4%）和鼻-眶-脑部感染（4.2%），且两组的感染部位无显著差异（P=0.968）（图1B/C）。
图1. 病原体分布和感染部位
临床表现和影像学特征
主要临床表现为发热（94.7%）。与确诊和临床诊断患者相比，拟诊患者出现低氧血症（42.3% vs. 18.6%，P=0.013）者比例较高。早期CT显示患者通常双肺受累（79.5%），且存在磨玻璃影（83.0%）等非典型特征，以及片状实变（69.3%）或结节/团状影（46.6%）、晕征（28.4%）、反晕征（14.8%）、空气新月征（1.1%）和空洞（12.5%）等典型特征。两组间的早期影像学表现无显著差异。
表2. 临床表现和早期影像学特征
治疗和死亡率
在这95例毛霉病患者中，有47例为预防性抗真菌治疗后发生的突破性感染；其中，伏立康唑20例（42.6%）、泊沙康唑17例（36.2%）、卡泊芬净7例（14.9%）。有13例（13.7%）接受两性霉素B（AmB）治疗，22例（23.2%）接受泊沙康唑（Pos）治疗，60例患者（63.2%）同时接受了AmB和Pos治疗。由于部分患者在使用更高剂量时出现肾功能不全等不良反应，因此AmB的剂量较低，中位剂量为1.1（0.3-3.3）mg/kg/d；但不同剂量AmB的患者生存率无显著差异（剂量＜1mg/kg和≥1mg/kg的患者生存率：71.4% vs. 59.2%，P=0.331）。AmB单药、泊沙康唑单药以及二者联合治疗的中位持续时间分别为12（4-53）、16（3-66）和20（3-67）天。辅助治疗包括AmB雾化吸入（56.8%）和经支气管镜局部注射AmB（25.3%）。中位随访时79（1-1015）天，诊断后42天和84天的全因死亡率分别为33.7%和44.2%。接受手术和仅接受有效抗真菌治疗的患者6周生存率无显著差异（88.9% vs. 69.0%，P=0.242）；在未手术患者中，联合治疗的6周生存率高于单药治疗（78.8% vs. 53.1%，P=0.0075）。
图2. 接受不同有效治疗患者的生存K-M曲线
传统方法与mNGS病原体检测
在确诊和临床诊断的患者中，mNGS的阳性率为85.2%，仅有4例患者（14.8%）通过mNGS未能检测到病原体（图3A）；而拟诊患者均通过mNGS确诊病原体（图3B）。“拟诊＋mNGS组”患者的诊断时间显著早于基于传统方法的确诊组和临床诊断组患者（14 vs. 26天，P＜0.001）。然而，确诊组和临床诊断组患者通常在微生物学诊断之前就已接受有效治疗，因此其有效治疗时间仍早于拟诊＋mNGS组（8 vs. 12天，P=0.024）。为了研究通过传统方法诊断的临床诊断患者与通过mNGS诊断的拟诊患者的可比性，研究人员分析了这两组在基本特征、临床和影像学表现以及治疗策略等方面的差异，结果无显著差异。在诊断后84天，拟诊＋mNGS组与临床诊断组的84天总生存率（44.2% vs. 50.0%，P=0.685）以及抗真菌治疗后的客观缓解率（ORR）（44.0% vs. 37.5%，P=0.647）均无明显差异。
图3. 确诊组和拟诊+mNGS组患者的mNGS检测结果
预后因素
多变量Cox回归分析显示，两性霉素联合泊沙康唑治疗与较好的生存预后相关（HR 0.338，95%CI：0.162～0.703，P=0.004），而合并糖尿病（HR 3.864，95%CI：1.897～7.874，P＜0.001）和低氧血症（HR 3.536，95%CI：1.874～6.673，P＜0.001）是患者死亡的独立危险因素。
表3. 多元生存分析中影响毛霉病患者84天死亡率的因素
【研究结论】
毛霉病是一种危及生命的真菌感染性疾病。早期纠正糖尿病和低氧血症可能有助于改善患者预后。探索有效的诊断和治疗方法至关重要，mNGS有助于早期诊断毛霉病；以两性霉素B为基础的联合抗真菌治疗似乎具有更好的生存获益。
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冯四洲 教授
中国医学科学院血液病医院 (中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家
医学博士，主任医师，二级教授，博士(博士后）研究生导师
天津市首届名医；天津市第十七届、第十八届人大代表
1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究
中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会副主任委员
中华医学会血液学分会抗感染学组副组长
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
中国老年医学学会血液病学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员
中华器官移植杂志编委、中国感染与化疗杂志编委、临床血液学杂志编委、临床内科杂志编委、内科急危重症杂志编委
在 J Infection(IF 28.6) 、Clinical Infectious Diseases(IF 20.999) 、Clinical Microbiology and Infection(IF 13.3) 、Br J Haematol （IF 8.6）等杂志发表通信作者及第一作者SCI论文40余篇，获省部级科技进步奖5项。天津市五一劳动奖章获得者，获评天津市人民满意的好医生称号。