作者 | 张艳
单位 | 中山火炬开发区人民医院医学检验中心
急性间歇性卟啉病（acuteintermittentporphyria，AIP）是一种罕见的遗传性疾病，由于血红素生物合成过程中的羟甲基胆素合成酶（hydroxymethylbilanesynthase，HMBS）缺陷，导致卟啉及其前体在体内蓄积，从而引起组织器官损伤。
AIP是一种常染色体显性遗传病，多见于育龄期女性［1］。临床上AlP较罕见，且临床表现无特异性，极易误诊，现将我院收治的1例AIP患者情况报道如下。
患者为女性，40岁。
既往史:患者十多岁时自觉左上腹不适，并伴有贫血史。2023年12月无明显诱因出现头晕，非天旋地转样，伴乏力，无发热、畏寒，无胸闷、胸痛，无皮疹、水泡，无意识障碍；
曾到其他医院就诊，完善相关检查后，诊断为重度贫血，给予输血对症治疗，后患者予中医中药治疗，血红蛋白可维持79g/L，不影响日常生活。
现病史：患者2024年6月17因头晕、乏力、食欲不振首次入院，诊断为重度贫血、溶血性黄疸及低钠血症，经输血等治疗好转出院。
6月28日因相同症状再次入院，查体皮肤、结膜、口唇、甲床苍白，巩膜轻度黄染，听诊双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。
心律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。腹稍膨隆，全腹无压痛及反跳痛，肝肋下2cm，脾III度肿大，质韧，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4次／分。
四肢肌力5级，肌张力正常，双下肢无水肿。月经生育史：已婚已育，配偶及孩子体健，初潮年龄14岁，月经量多。
辅助检查：生化提示肝功能异常、尿酸高（见下图）。尿液呈黄色，轻度浑浊，尿隐血3+，尿胆原2+（因后期未开尿常规，所以未做日晒试验）。
凝血四项+D二聚体、血常规（见下图）血涂片可见有核红细胞，抗人球蛋白试验及抗核抗体、自身抗体均为阴性，临床初步诊断为溶血性贫血；
为进一步诊断疾病，外送标本进行遗传性贫⾎及其它红细胞疾病相关基因测序检测，结果提示为急性间歇性卟琳病，基因HMBS杂合突变（检测报告见图2），
静脉注射精氨酸血红素或正铁血红素是目前唯一有效的特异性治疗手段，但其价格昂贵，国内临床应用极少，［2］所以患者接受了高糖治疗、输血、补液等对症治疗措施。
▲6.28凝血四项+D二聚体报告
▲ 6.28血常规报告
▲6.28生化结果
▲6.28生化结果
▲图2 分子遗传检测报告
7月5日患者突发左下腹部疼痛，同时出现血小板减少，月经时间延长且量增多。肝脾彩超提示肝脾肿大，脾静脉曲张，但患者暂不考虑手术治疗（彩超报告见图3）。
▲图3 肝脾胰彩超报告
患者腹痛，结合彩超结果及病史考虑与原发疾病（AIP）相关，经解痉止痛、补液、升血小板等治疗，症状缓解后出院。
8月因重度贫血再次入院，输血治疗好转后，为进一步治疗转至天津血研所治疗，全外显子组检测(血液系统疾病方向)检查提示SPTB杂合缺失（检测报告见图4），可能与球形红细胞增多症2型(AD)、重型新生儿溶血性贫血-椭圆形红细胞增多症3型(AR)相关，对症治疗后出院。
▲图4 全外显子组检测（血液系统疾病方向）报告
2024年9月12日该患者再发头晕、乏力，伴发热，最高体温39.5℃，给予"洛索洛芬"退热治疗，体温可降至正常，但仍有反复，患者起病后精神、胃纳、睡眠欠佳，并伴有腹胀、腹痛不适入院；
查体T:36.9℃ P :112次／分 R:20次／分 BP:105/78mmHg，急性病容，贫血貌，呼吸急促。全身皮肤、粘膜黄染、皮疹，右侧上肢、下肢可见瘀斑，全身浅表淋巴结未触及肿大。
结膜、口唇、甲床苍白，巩膜黄染，咽壁无充血，双侧扁桃腺无肿大，颈软无抵抗。气管居中，颈静脉无充盈。听诊双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心率112次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。
腹稍膨隆，右腹部压痛，无反跳痛，墨菲氏征可疑阳性，肝肋下2cm，脾III度肿大，质韧，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4次／分。四肢肌力5级，肌张力正常，双下肢无水肿，生理性反射存在，病理征未引出。
影像学检查发现肝大、脾大、胆囊结石以及可能的前庭大腺囊肿和盆腔积液（CT报告见图5）。
▲图5 全腹部CT报告
在治疗过程中，患者病情迅速恶化，血压急剧下降并出现感染性休克、意识不清等症状，转入ICU进行监护治疗。
在ICU期间，患者循环极不稳定，出现多器官功能障碍，包括心肌受抑制、室颤等，且检验报告出现多个危急值（见下列检验结果图）；
并且血常规白细胞无法分类（考虑到病人情况紧急暂未进行血涂片人工分类，先出报告）,并出现脓毒血症、脓毒性休克、多器官衰竭，尽管进行一系列抢救措施，但患者病情仍无法逆转，最终死亡。
▲炎症因子两项+BNP结果
▲9.13凝血四项+D二聚体结果
▲9.13血常规结果
▲9.13生化结果
AIP是一种罕见病，临床表现缺乏特异性，本例患者为青壮年女性，慢性病程，急性发作，以头晕、乏力和食欲不振为首发表现。
长期以来，患者深受贫血困扰，之后出现电解质紊乱、腹痛、腹胀、肝脾肿大、血小板减低、月经量增多，每次住院患者的病情都呈现出加重趋势，后因脓毒血症引起器官衰竭而去世。
实验室检查方面，患者血涂片可见有核红细胞，抗人球蛋白试验、抗核抗体及自身抗体均为阴性、间接胆红素高肝功能异常且黄疸，全外显子组检测（血液系统疾病方向）报告提示的相关疾病表明患者为严重的溶血性贫血，由于卟啉在红细胞内异常累积，也可能导致溶血性贫血加重［3］。
生化检测结果显示肝功能异常，AIP会影响血红素合成，导致尿卟啉原Ⅲ合成障碍，体内卟胆素原（PBG）及δ-氨基-γ酮戊酸（ALA）生成增多，导致肝脏无法正常代谢，产生毒性物质，进而造成肝功能异常，AIP属于急性肝卟啉病，容易引起肝功能异常，慢性肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌的风险均高于正常［4］。
此外，患者脾脏肿大、脾功能亢进的情况，导致红细胞、白细胞以及血小板被过度破坏，不仅加重了贫血，还引发了继发性的血小板减少。
患者出现低钠血症，考虑抗利尿激素分泌失调综合征，AIP可继发多种电解质紊乱，其中低钠血症最常见，这与下丘脑功能受累、抗利尿激素分泌异常、 呕吐、钠摄入不足及肾脏排钠增多有关［5］；
患者两次住院都有月经量过多症状，有临床数据证实女性性激素在引发AIP发作中的关键作用［6-8］，不排除这种可能，并且月经量过多无疑也是加重其贫血症状的一个重要因素，
经过妇科会诊后，患者接受了缩宫素治疗，以减少月经量，减轻贫血症状。
AIP常见症状便是腹痛，需与各种急腹症（如肾结石、胆囊炎等）相鉴别，本例患者突发腹痛，彩超提示肝脾肿大，脾静脉曲张，胆囊结石，虽然有胆囊结石，但胆管胆囊内未见异常，经解痉止痛后腹痛症状消失，结合病史考虑该腹痛与原发疾病（AIP）相关。
综合病史及上述辅助检查结果，患者AIP诊断明确。
卟啉病（Porphyria）是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体[如δ-氨基乙酰丙酸（delta-aminolevulinicacid，δ-ALA）和卟胆原（porphobilinogen，PBG）]浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类代谢性疾病。
卟啉病是罕见病，不同类型的卟啉病发病率不一，成人中以迟发性皮肤卟啉病（PCT）、急性间歇性卟啉病（AIP）和红细胞生成性原卟啉病（EPP）最常见。［9］
诊断与鉴别诊断：根据不同类型卟啉病特征性的临床表现，结合家族史、实验室检查、血液、尿液、粪便中相应的卟啉物质增加和基因分析结果，可以明确诊断。
当患者的症状和体征符合急性卟啉病发作时，如果尿PBG升高，则足以诊断急性卟啉病，并启动治疗。（急性卟啉病诊断流程见图9）。［9］
▲图9 急性卟啉病的诊断流程
鉴别诊断：
（1）大部分皮肤卟啉症均需要与其他常见的光敏性皮肤病鉴别，如日光性皮炎，青少年春季疹，夏季皮炎，植物或者药物性日光性皮炎，多形性日光疹甚至类网织细胞增生症等。
（2）表现为急性腹痛的急性肝卟啉病需与各种急腹症相鉴别，排除腹腔器质性疾病，包括炎症性疾病、感染、缺血和梗阻等，这些病因不会造成尿PBG升高，但需注意肝胆疾病或铅中毒引起的腹痛可能会伴有卟啉或ALA升高。确诊的卟啉病患者出现急性腹痛，也需考虑合并急腹症的可能性。
（3）铅中毒可表现为类似的腹痛、皮肤病变和神经精神症状，患者一般有明确的铅接触史，血铅和尿铅均明显增高。
（4）脑炎、脊髓灰质炎、格林-巴利综合征，也可有类似的神经精神症状，但无卟啉及其代谢物质检测的异常。［9］
各种卟啉原均无共轭结构，故无色且性质不稳定。在细胞外，它们会自行氧化为淡红色的卟啉，后者对光特别敏感，是人体内唯一的内源性光致敏剂。经过数小时的阳光暴晒或紫外线照射后，卟啉会吸收紫外线并激发出红色荧光。
基于这一原理，尿液曝光试验（日晒试验）将患者急性期的尿液置于阳光下或紫外线灯（Wood灯）照射2至3小时后，尿液颜色会加深，变为波特酒色、紫色甚至黑色。这是AIP的特征性表现，可作为快速初筛的方法。［10］
AIP可通过测量血、尿、便中卟啉及卟啉前体水平、血清HMBS活性等方法进行诊断。但这些诊断方法缺乏特异性，且部分间歇期AIP患者的这些指标可处于参考范围。
AIP作为一种常染色体显性遗传性疾病，基因检测不仅可以明确突变类型提高诊断的准确性，还能识别出无症状携带者。
因此基因测序是AIP诊断的金标准，随着基因技术的进一步发展，新一代基因测序技术发展与应用会大大提高此病的诊断效率和准确性。［11］AIP患者如果能获得早期的诊断和有效治疗，可减轻患者家庭及社会的医疗负担，并有利于预后。
对于罕见病如AIP，应提高临床医生的诊断意识，尽早进行基因检测以明确诊断。在缺乏特异性药物治疗的情况下，应加强对患者的对症治疗，如输血、补液、纠正电解质紊乱等。
对于复杂病例，应组织多学科协作，共同制定治疗方案，提高治疗效果。在处理主要疾病的同时，应密切关注并发症的处理，防止病情恶化。加强对患者的健康教育，提高其对疾病的认识，同时加强随访，及时发现并处理病情变化。
点评专家：黄彩云 中山火炬开发区人民医院医学检验中心主任技师
本病例展示了患者病情的复杂性和危重性，对此类复杂病例，多学科协作显得尤为重要。通过不同科室之间的紧密合作，可以为患者提供更全面、更精准的治疗方案，完善相关检测，有助于疾病早发现、早诊断、早治疗！
参考文献
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[1]. Bissell,D.M., K.E. Anderson and H.L. Bonkovsky, Porphyria. N Engl J Med,2017. 377(9): p. 862-872.
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[4]. 陈洋与李晓青,《2017年美国推进转化科学中心罕见疾病临床研究网络卟啉病联合会:急性肝卟啉病的评估和长期管理建议》摘译.临床肝胆病杂志,2017. 33(11): 第2083-2086页.
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